[发明专利]一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体地涉及一种吉非替尼的片剂及其原料N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-喹唑啉-4-胺(吉非替尼)的制备方法。

背景技术

吉非替尼(gefitinib，1)，化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-喹唑啉-4-胺，是AstraZeneca公司研发的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的小分子抑制剂，临床用于治疗非小细胞肺癌。2002年首次在日本上市，2003年5月被美国FDA批准，2005年2月25日为中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准在中国上市。规格剂型为250mg/片，用于治疗以往接受过化疗无效或不适合化疗的局部或转移性非小细胞肺癌。吉非替尼(gefitinib，1)结构式如下：

涉及吉非替尼制备方法的专利文件有CN1182421、WO2004024703、WO2005023738、WO2005070909、CN102153518等，它们公开了多种不同的制备吉非替尼的方法。

CN1182421报道了以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为原料，经选择性脱甲氧基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，将羟基用醋酸酐保护后氯代，再经芳胺的亲核取代反应，脱保护以及侧链烷氧基化得到吉非替尼,合成路线如下：

虽然该路线设计合理，各步反应机理明确，原材料市场供应充足，但在工业化生产中仍然存在问题。例如：(1)以6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉为起始原料与3-氯-4-氟苯胺亲核取代时，收率仅有56％，产生了大量的杂质，不利于原子经济性；(2)用浓氨水水解6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉时水解不彻底；(3)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉与3-吗啉基丙基氯反应得到吉非替尼其收率仅有50％，且随着反应时间相应的延长，反应规模的放大，反应生成的杂质不断增加，尤其是6-(3-吗啉丙氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-N-(3-吗啉丙基)喹唑啉-4-胺(化合物A),由于化合物A与产品性质相似，精制去除难度大，这显然会增加生产成本并可能产生其它一些问题例如纯化问题等，不利于工业化生产。

鉴于该路线设计存在反应路线长，制备方法存在的随着反应规模的增大反应时间相应的延长、产生的杂质多纯化难度大、关键步骤反应收率低，原子经济性差，不适合工业化生产等缺陷，需要寻找更好的合成方法。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种质量稳定的吉非替尼的片剂，其特征在于由以下成分制备而成：吉非替尼、淀粉、糊精和硬脂酸镁。该片剂质量稳定可靠，配方成分少，制备工艺简单易行。

虽然已有制备吉非替尼的各种报道，然现有技术中吉非替尼制备工艺收率低下，纯度不高。为制备本发明片剂，针对上述所述现有技术存在的不足，本发明的另一目的是提供一种高收率、高纯度吉非替尼的制备方法。本发明所述的高纯度吉非替尼是指反应产物纯度95％以上。

本发明采用的技术方案如下：

一种吉非替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)以6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(6)为起始原料与3-氯-4-氟苯胺(5)在催化剂CuI、配体乙二醇及K₃PO₄存在下，以异丙醇为溶剂反应；

(b)反应完毕后,用浓盐酸调节反应液至pH＝1-2，抽滤得到6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4)；

(c)6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4)用4mol/L氢氧化钠水解得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(3)；

(d)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3)与N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉(2)在K₃PO₄和K₂HPO₄存在下反应得到吉非替尼(1)，反应路线如下：

上述所述步骤(a)的反应温度为70-75℃；反应时间为1-2小时。