[发明专利]一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法

权利要求书

1.一种吉非替尼的片剂，其特征在于，由以下成分制备而成：吉非替尼、淀粉、糊精和硬脂酸镁。

2.如权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

(a)以6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(6)为起始原料与3-氯-4-氟苯胺(5)在催化剂CuI、配体乙二醇及K₃PO₄存在下，以异丙醇为溶剂反应；

(b)反应完毕后,用浓盐酸调节反应液至pH＝1-2，抽滤得到6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4)；

(c)6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4)用4mol/L氢氧化钠水解得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(3)；

(d)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3)与N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉(2)在K₃PO₄和K₂HPO₄存在下反应得到吉非替尼(1)，反应路线如下：

3.如权利要求2所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于步骤(a)的反应温度为70-75℃；反应时间为1-2小时。

4.如权利要求2所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于步骤(a)所用的6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(6)与3-氯-4-氟苯胺(5)及催化剂CuI、配体乙二醇和K₃PO₄的摩尔比为1：1.0～1.3：0.1～0.2：1.5～2.5：1.5～2.5。

5.如权利要求4所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于步骤(a)所用的6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(6)与3-氯-4-氟苯胺(5)及催化剂CuI、配体乙二醇和K₃PO₄的摩尔比优选为1：1.2：0.15：2.0：2.0。

6.如权利要求2所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于步骤(c)的反应温度为40-50℃。

7.如权利要求2所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于步骤(d)的反应温度为80-100℃，优选为90℃。

8.如权利要求2所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于步骤(d)用的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3)、N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉(2)、K₃PO₄及K₂HPO₄的摩尔比为1：1.1～1.4：2.0～3.0：0.5～0.7。

9.如权利要求8所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于步骤(d)用的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3)、N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉(2)、K₃PO₄及K₂HPO₄的摩尔比优选为1：1.2：2.5：0.6。

10.如权利要求2所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于步骤(d)还加入了4A分子筛，加入的量为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3)质量的20-30％。