[发明专利]氘代嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及下面式(I)所示的氘代嘧啶类化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物，其制备方法、药物组合物以及用途。所述化合物可以对EGFR蛋白激酶的变异形态产生抑制作用，因此有效抑制多种肿瘤细胞的生长，可用于制备抗肿瘤药物，用于很多不同的癌症的治疗或预防，并可以克服现有药物吉非替尼、厄洛替尼等第一代EGFR抑制剂诱发的耐药性。更特别地，该类化合物可用于制备用于治疗或预防由某些变异形态的表皮生长因子受体(例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、和T790M抗性突变体)所介导的疾病、障碍、紊乱或病况的药物。

技术领域

本发明属于化学医药领域，涉及一类氘代嘧啶类化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物，其制备方法、药物组合物以及用途。具体而言，本发明涉及某些氘代2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物，其制备方法，包含所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和/或溶剂合物(特别是这些化合物和盐的有用的多晶型)的药物组合物，和利用所述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物制备用于治疗由各种不同形式的EGFR介导的疾病的药物的用途。

背景技术

癌症正在成为人类最为致命的“杀手”。近年来，中国每年死于癌症的总人口已接近200万人。虽然各种各样的治疗途径以及药物的发现为癌症患者带来了希望，但这些常规治疗存在诸多弊端，譬如副作用大，治疗效果不佳，肿瘤术后复发，转移等。迫切需要新的治疗技术来解决癌症治疗的低成功率的现状。最近出现的个体化化疗和靶向治疗给肺癌治疗带来了新的希望。肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗方法具有特异性高，选择性强，毒副作用较轻的特点。当靶向治疗与传统化疗或放疗联合应用时，可大大加强疗效，减少术后复发。肿瘤靶向治疗在最近几年内得到了迅速发展，是肿瘤治疗的新兴领域和未来发展趋势。

蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类蛋白质酶，它们能够催化在多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基磷酸化反应，由此激活功能性蛋白的生物活性。这个过程在细胞内的信号传导通路中占据十分重要的地位，它调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化学过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的癌症原基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关，蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨酸激酶已经成为抗肿瘤药物研发为的很重要靶点。

表皮生长因子受体(EGFR)是一种受体酪氨酸蛋白激酶，属于erbB受体家族中的一种跨膜蛋白。

EGFR调控了细胞的增殖、存活、粘连、迁移与分化，它在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等细胞中。EGFR的异常活化在肿瘤的转化与增长中起着关键性的作用。阻断EGFR的活化已被临床证明为有效的靶向治疗肿瘤细胞方法之一。EGFR在50％的NSCLC(非小型性细胞肺癌)病例中有表达。这使得EGFR及其家族成员成为靶向治疗的主要候选者。吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，EGFR的小分子抑制剂，两种用于治疗晚期NSCLC的药物。临床结果显示大约10％的NSCLC患者对吉非替尼和厄洛替尼有反应。分析表明多数对药物有反应的患者在EGFR基因上有特定的突变。具有EGFR活化突变的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的反应率显著高于EGFR野生型NSCLC患者。