[发明专利]一种光敏剂磷脂化合物、其药物组合物及应用

说明书

技术领域

本发明是一种具有抗肿瘤作用的用于光动力治疗的光敏剂磷脂化合物及其药物组合物与用途，涉及医药技术领域。

背景技术

光动力疗法是继手术、放疗、化疗和免疫治疗后发展起来的新型肿瘤治疗方法。其原理是，通过向肿瘤患者体内注射光敏剂，利用肿瘤细胞对光敏剂的摄入和滞留作用，以特定波长的激光照射肿瘤部位，在生物组织中分子氧的参与下，诱发强烈的光化学反应，产生非常活泼的单线态氧和自由基等活性氧成分，氧化氨基酸、不饱和脂肪酸、腺苷等多种生物大分子，生成大量具有化学活性的光氧化次级中间产物，从而破坏蛋白、脂质、核酸等重要的细胞组分，引起许多细胞器的严重损伤和功能障碍，最终导致肿瘤细胞因不可逆的损伤而死亡，以达到治疗目的。光敏剂是光动力疗法的关键要素，与其稳定性、组织选择性、吸收光谱和活性等有关。

混合卟啉类光敏剂是第一代光敏剂，虽然在肿瘤治疗中疗效确切，但仍存在许多不足，如成分复杂、组织选择性差、避光时间长、红光(630nm)吸收差、治疗深度不够、易引起皮肤过敏反应等，成为导致正常组织发生光敏反应的祸首。第二代光敏剂大多为单体化合物，目前已经用于临床治疗或正在进行临床试验的有：Verteporfm、Temoporfin、Photrex、Motexafin、5-ALA、Hexvix、血卟啉单甲醚和竹红菌素等。它们的化学结构明确，单线态氧产率高，光敏期短，且最大吸收波长红移，光活性、吸收光谱和组织选择性比第一代光敏剂有很大改进，但在机体组织中分布广，暗毒性明显。

暗毒性对于光动力治疗是非常重要的指标，它保证药物本身注射进入人体后，在未用激光照射前不会对人体造成任何影响。光敏剂的暗毒性越低，其安全性越好。因此，通过结构修饰，降低暗毒性是临床上的重要难题。将光敏剂与氨基酸、聚合物、蛋白质、糖类、肿瘤组织表达的抗原、受体相应的抗体或配体等结合，构建一种既具有肿瘤导向定位又能发挥光动力治疗效果的“生物导弹型光敏药物”，可以提高疗效和减少副作用，增强药物的组织选择性和靶向性，降低暗毒性，提高光毒性，增强治疗效果。但是，至今临床应用的具有优良性能的产品还是罕见。

脂质体是一种具有释药功能的新型药物载体，疏水性药物通常在脂质体的双脂质层中，亲水性药物在脂质体内的水相中。疏水性的光敏剂也可以负载到脂质体中。如临床上常用的光敏剂维速达尔即是维替泊芬的脂质体形式药剂，且价格昂贵。但是，由于脂质体膜的流动性，导致药物易于渗漏出来，使包裹的药物难以发挥良好的药效，且组织分布广泛，导致一定暗毒性。因此，有必要克服现有光敏剂的缺陷，开发新型的光敏剂，提高光动力治疗效果。

本发明利用2分子的光敏剂分别与易降解的间隔臂相连构成双疏水尾巴，并与磷脂亲水头通过共价键相连，制备磷脂化合物，可以提高光敏剂的溶解性；该光敏剂磷脂化合物可以单独或与助剂一起组装成脂质体纳米颗粒，易于被细胞摄入，降低暗毒性，用于肿瘤治疗；本发明的光敏剂磷脂化合物及其脂质体，经酶、谷胱甘肽等降解，快速释放出高浓度光敏剂，在光照下具有强烈的光毒性，利于光动力肿瘤治疗。

发明内容

技术问题：本发明提供一种具有更低的细胞毒性、暗毒性和更强的光毒性，提高药物包裹效率，光动力肿瘤治疗效果更好，具有靶向功能的光敏剂磷脂化合物，基于该光敏剂磷脂化合物的药物组合物，以及该光敏剂磷脂化合物在制备抗肿瘤光敏剂药物中的应用。

技术方案：本发明的光敏剂磷脂化合物是下列结构式(1)的化合物或所述结构式(1)的化合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：

式(1)中，X为间隔臂，是碳原子数为2～30的含有醚键的亚烷烃基、碳原子数为1～30的氧基亚烷烃基、碳原子数为2～30的含有双硫键-S-S-的亚烷烃基、碳原子数为2～80的含有肽键的亚烷烃基、碳原子数为2～30的含有酯键的亚烷烃基、碳原子数为2～30的含有腙键的亚烷烃基或碳原子数为2～30不含杂原子的亚烷烃基/亚烯烃基；Y是通过酯键、酰胺键、氨基甲酸酯键或腙键与X相连的光敏剂；L是2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基阳离子、2、3-二羟基丙基、分子量为200-4000的无靶向端基的N-聚乙二醇-氨基乙基或分子量为200-4000的端基为靶向基团的N-聚乙二醇-氨基乙基。