[发明专利]一种医药中间体吡咯并吡啶类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及稠合杂环化合物的合成方法，更具体地涉及一种可用作医药中间体的吡咯并吡啶类化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。

背景技术

在有机化学尤其是药物化学领域中，含氮杂环是一种用于构建生物活性分子的母核结构，也是药物分子进行化学修饰或改造的常用结构，许多氮杂环化合物均表现出优异的药理活性。因此，研究含氮杂环化合物新型催化合成工艺对药物合成领域来说是十分迫切和必要的。

在含氮杂环化合物中，稠合含氮杂环同样具有广泛的药物活性和应用前景，近些年来，现有技术中已经发展了多种用于构建稠合含氮杂环类化合物的方法，例如：

DanielK.Whelligan等(“Two-StepSynthesisofAza-andDiazaindolesfromChloroaminoN-heterocyclesUsingEthoxyvinylborolane”,J.Org.Chem.,2010,75,11-15)报道了一种由氯代氨基氮杂环化合物为起始原料来制备稠合含氮杂环类化合物的反应方法，其反应式如下：

SherylD.Debenham等(“Aconvenientone-potsynthesisof4-,6-,and7-azaindolesfromaminopyridines”,TetrahedronLetters,2005,46,2283-2285)报道了一种采用一锅法、由氨基吡啶类物质合成稠合含氮杂环类物质的方法，其反应式如下：

如上所述，现有技术中已经公开了合成稠合杂环化合物的多种方法，但这些方法中的底物适用范围仍然有待进一步开拓，反应的收率也需要进一步改善。

有鉴于此，本发明提出了一种可用作医药中间体的吡咯并吡啶类化合物的合成方法，该方法通过对反应体系中多个技术特征的筛选和组合使用，达到了促进反应最大程度进行的目的，且反应路线新颖，拓展了新型反应底物类型，具有极大的工业应用潜力。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种医药中间体下式(IV)所示吡咯并吡啶类化合物的合成方法，

所述方法包括：室温下，在氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、下式(III)化合物、催化剂、含氮配体、促进剂和碱，升温至60-80℃下并保温搅拌反应8-12小时，反应结束后经后处理，从而得到所述(III)化合物，

其中，R₁、R₂各自独立地选H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或卤素；

X为卤素。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷氧基的含义是指具有上述含义的所述C₁-C₆烷基与氧原子相连后得到的基团。

在本发明的所述合成方法中，所述卤素例如可为F、Cl、Br或I。

在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为[RhCp*(MeCN)₃(SbF₆)₂]、Rh(COD)₂BF₄(二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑)或Rh(NBD)₂BF₄(双(降冰片二烯)四氟硼酸铑)中的任意一种，最优选为Rh(COD)₂BF₄。

在本发明的所述合成方法中，所述含氮配体为下式L1-L4中的任意一种，

最优选为L1。

在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为二乙基二硫代氨基甲酸镉。

在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钠、叔丁醇钾、乙酸钠、乙酸钾或碳酸氢钠中的任意一种，最优选为乙酸钾。