[发明专利]一种长效促红细胞生成素模拟肽及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种具有长效促红细胞生成功能的促红细胞生成素模拟肽衍生物及其可药用盐。本发明还提供了上述促红细胞生成素模拟肽衍生物的制备方法以及其在用于制备治疗以缺乏红细胞缺乏红细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病的药物中的用途。其中，本发明提供的促红细胞生成素模拟肽衍生物由SEQ ID NO:1GGLYACHMGPITNalVCQPLRSarKVPGPGVPGPGVPGPGVPGPG所示的多肽，其中，所述多肽的两个半胱氨酸形成二硫键，N末端乙酰化。

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及一种促红细胞生成素模拟肽。具体地，本发明涉及一种能够和促红细胞生成素受体结合并激活促红细胞生成素受体，或者能起促红细胞生成素激动作用的促红细胞生成素模拟肽及其制备方法，本发明还涉及所述模拟肽在制备治疗以缺乏红细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病的药物中的用途。

背景技术

促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是一种糖蛋白激素，分子量约34kD。血浆中存在的促红细胞生成素由165个氨基酸组成，糖基化程度很高，糖的成分主要是唾液酸。根据碳水化合物含量不同，天然存在的促红细胞生成素分为两种类型即α型和β型，其中，α型含34％的碳水化合物，β型含26％的碳水化合物。两种类型在生物学特性、抗原性及临床应用效果上均相同。人类促红细胞生成素基因位于7号染色体长22区。1985年其cDNA被成功克隆，并利用基因重组技术开始大批量生产重组人促红细胞生成素(recombinant humanerythropoietin,rHuEPO)，广泛用于临床。应用重组DNA技术已经生物合成出促红细胞生成素(Egrie，JC，Strickland,TW，Lane，J等(986)，免疫生物学(Immunobiol)72:213-224)，其是插入到中国仓鼠的卵巢组织细胞(CHO细胞)中并且表达的克隆的人促红细胞生成素基因的产物。天然存在的人促红细胞生成素首先翻译成含有166个氨基酸并且166位是精氨酸的多肽链。在翻译后修饰中，用羟肽酶裂解掉166位精氨酸。没有糖基的人EPO的多肽链的分子量是18236Da,在完整的促红细胞生成素分子中，糖基占整个分子量的大约40％(J.Biol.Chem.262:12059)。

促红细胞生成素作为一种作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞增生、分化，最终成熟的内分泌激素，对机体供氧状况发挥重要的调控作用。在胚胎早期，促红细胞生成素由肝生成，然后逐渐向肾转移，出生后主要由肾小管间质细胞分泌。

在促红细胞生成素诱导红组细胞分化过程中，球蛋白被诱导，这能使细胞吸收更多的铁合成功能性的血红蛋白，这种功能性的血红蛋白可以和成熟的红血球中的氧结合，因此，红血球和血红蛋白在提供机体氧方面扮演了极其重要的角色。这一过程是由促红细胞生成素与红组细胞的表面受体之间的相互作用引起的。