[发明专利]N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物的合成技术领域，具体而言，涉及一种治疗低钠血症、心力衰竭药物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐，商品名为Vaprisol，由AstellasPharma公司生产，是精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的一种非肽类双重抑制剂。主要用于血容量正常的低钠血症、心力衰竭治疗。该药品的注射剂于2005年12月29日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

其化学结构如下：

目前，本领域现有的盐酸考尼伐坦的合成路线如下式所示：

该路线是日本Yamanouchi制药厂开发的合成路线(专利JP1995505056)。合成的路线中，第一步氢化反应，反应条件苛刻，操作复杂，不利于工业化生产。最后一步引进咪唑环，采用了在苯并氮杂卓α位上引入卤素，再与盐酸乙脒发生亲核加成和胺的烃化反应生成咪唑环，但是，这样就会出现考尼伐坦和副产物4’-[(2-甲基-5,6-二氢-4H-噻唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-基)羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺的混合物，该混合物要用硅胶柱层析分离，得到考尼伐坦，影响产率很大，增加操作的复杂性和工作内容。

综上所述，本领域迫切需要开发一种反应条件温和、产率高、操作简便，适合工业化生产的盐酸考尼伐坦合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件温和、产率高、操作简便，适合工业化生产的盐酸考尼伐坦合成方法。具体地，本发明提供了治疗低钠血症、心力衰竭药物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐(中文名盐酸考尼伐坦，又名Vaprisol或者YM087)的合成方法具体内容为：以联苯-2-酰氯(II)为原料，经过两次酰化、溴化、与甲酰胺环化得到产物。

本发明的第一方面，提供了一种盐酸考尼伐坦的制备方法，所述方法包括步骤：

(4)在惰性溶剂中，在引发剂和氯胺存在下，用式(V)化合物与CH₃C(O)NH₂以及HCl反应，得到式(I)化合物：

在另一优选例中，所述方法包括步骤：

(4.1)在惰性溶剂中，在引发剂和氯胺存在下，用式(V)化合物与CH₃C(O)NH₂反应，得到目的产物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺；

(4.2)用所述N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺与盐酸反应，得到式(I)化合物。

在另一优选例中，在所述的步骤(4.1)中，所述的式(V)化合物与CH₃C(O)NH₂的摩尔比为1:1-2，优选为1:1.3-1.7。

在另一优选例中，在所述的步骤(4.1)中，先用所述的式(V)化合物与引发剂进行反应，反应完毕后，加入氯胺和CH₃C(O)NH₂继续反应。

在另一优选例中，在所述的步骤(4.1)中，所述的式(V)化合物与氯胺的摩尔比为1:1.5-3.5，优选为1:1.8-2.2。

在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的引发剂选自下组：1,2-二溴乙烷，溴代十六烷，溴代环戊烷，碘，或其组合；

优选地，所述的反应在选自下组的催化试剂存在下进行：金属镁、丁基锂、三氯化铝，或其组合。

在另一优选例中，在所述的步骤(4.1)中，所述的式(V)化合物与所述的催化试剂的摩尔比为1:0.5-2，优选为1:0.8-1.2。

在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的溶剂选自下组：无水乙醚，无水丙酮，无水四氢呋喃，无水异丙醚，DMSO，DMF，甲苯，二甲苯，二氧六环，乙腈，二氯甲烷，或其组合；优选无水乙醚，乙腈，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的溶剂为乙醇。