[发明专利]N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸考尼伐坦的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(4)在惰性溶剂中，在引发剂和氯胺存在下，用式(V)化合物与CH₃C(O)NH₂以及HCl反应，得到式(I)化合物：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(4.1)在惰性溶剂中，在引发剂和氯胺存在下，用式(V)化合物与CH₃C(O)NH₂反应，得到目的产物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺；

(4.2)用所述N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺与盐酸反应，得到式(I)化合物。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(4)中，所述的引发剂选自下组：1,2-二溴乙烷，溴代十六烷，溴代环戊烷，碘，或其组合；

优选地，所述的反应在选自下组的催化试剂存在下进行：金属镁、丁基锂、三氯化铝，或其组合。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：

(3)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与溴代试剂反应，得到式(V)化合物。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述的溴代试剂选自下组：液溴、溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、溴化钠、溴化钾、溴化铵、氯化溴，或其组合。

6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法包括：

(2.1)在惰性溶剂中，用式(III)化合物和氯化试剂反应，得到氯化产物4-(2-苯基-苯甲酰胺基)苯甲酰氯；

(2.2)在惰性溶剂中，在碱性催化剂存在下，用所述的氯化产物与1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮反应，得到式(IV)化合物。

7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，在所述步骤(2.1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷，或其组合；优选草酰氯，氯化亚砜，或其组合；和/或

在所述步骤(2.2)中，所述的碱性催化剂选自下组：三乙胺、乙二胺、三乙醇胺、吗啉、吡啶、环己胺、乙醇胺、三乙胺，或其组合；优选三乙胺、吡啶，或其组合。

8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式(II)化合物与4-氨基苯甲酸反应，得到式(III)化合物。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述的碱催化剂选自下组：乙二胺、三乙醇胺、吗啉、吡啶、环己胺、乙醇胺、三乙胺，或其组合；优选三乙胺、吡啶，或其组合。

10.一种盐酸考尼伐坦的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式(II)化合物与4-氨基苯甲酸反应，得到式(III)化合物；

(2.1)在惰性溶剂中，用式(III)化合物和氯化试剂反应，得到氯化产物4-(2-苯基-苯甲酰胺基)苯甲酰氯；

(2.2)在惰性溶剂中，在碱性催化剂存在下，用所述的氯化产物与1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮反应，得到式(IV)化合物；

(3)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与溴代试剂反应，得到式(V)化合物；

(4.1)在惰性溶剂中，在引发剂和氯胺存在下，用式(V)化合物与CH₃C(O)NH₂反应，得到目的产物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺；

(4.2)用所述N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺与盐酸反应，得到式(V)化合物。