[发明专利]光学纯的3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种糖尿病治疗药物领域的技术，具体是一种光学纯的3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯的制备方法。

背景技术

西他列汀是由MerckSharp&DohmeLtd.公司开发研制，2006年10月由美国食品药品管理局批准的临床用磷酸单水合物治疗II型糖尿病的新药。目前制备西他列汀的方法很多，比较有使用价值的有以下几种：

1)Merck公司报道的以3‐氧代酯为原料，经过不对称氢化，在1‐乙基‐(3‐二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1‐ethyl‐3‐(3‐dimethylaminopropyl)carbodiimidehydrochloride,EDC)作用下与苄氧胺缩合，再在偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)的作用下生成四元环状内酰胺，经碱水解，得到氨基苄氧基保护的β‐氨基酸，经过EDC进一步缩合，Pd/C氢化，与磷酸作用生成西他列汀磷酸盐的方法。

2)Merck公司在JACS报道的用2,4,5‐三氟苯乙酸为原料，与米氏酸反应，经哌嗪衍生物亲核进攻得到3‐氧代酰胺，经醋酸铵作为氨基源，生成烯胺，最后经过金属催化的不对称氢化、磷酸化得到西他列汀磷酸盐化合物的方法，以及后来在此基础上衍生的酶催化的方法。

在上述方法中，方法1)使用EDC和DIAD作为缩合试剂，价格昂贵，大规模工业化生产的成本比较高；方法2)中应用了米氏酸，且最后烯胺的不对称氢化反应的转化数(TON)较低，所以大规模工业化生产的效率比较低。因而，寻找一种温和、高效、方便的适用于精细化工生产的西他列汀中间体的制备方法仍然是人们探求的课题。

经过对现有技术的检索发现，中国专利文献号CN101914023B，公告日2013.5.22，公开了一种光学纯的4‐芳基‐2‐羟基‐丁酸酯的制备方法，在有机醚类或醇类溶剂中，4‐芳基‐2‐氧代丁酸在联芳基轴手性膦配体的钌络合物和酸性添加剂的共同存在下，催化氢化制备光学纯的4‐芳基‐2‐羟基‐丁酸，经过酯化得到光学纯的4‐芳基‐2‐羟基‐丁酸酯。但该技术在得到光学纯的酸后再行酯化，降低了产物的收率，影响制备效率。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提出一种光学纯的3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯的制备方法，以3‐氧代‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯为氢化反应底物，以联芳基轴手性膦配体的钌络合物为催化剂，进行不对称催化氢化反应，得到光学纯的3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯，从而降低西他列汀的生产成本，解决不对称催化氢化合成效率低的技术问题。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明通过对2,4,5‐三氟苯乙酸进行转化反应制备得到3‐氧代‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯，在有机醇类溶剂中，利用联芳基轴手性膦配体的钌络合物对其进行不对称催化氢化反应，制备得到手性3‐羟基‐4‐(2,4,5‐三氟苯基)丁酸乙酯。

所述的转化反应式为：

其中：CDI为N,N’‐羰基二咪唑，结构式为

所述的转化反应的反应温度为0～30℃。

所述的CDI用量为2,4,5‐三氟苯乙酸摩尔量的1～2倍。

所述的转化反应的反应溶剂包括但不限于：丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或1,2‐二氯乙烷。

所述的不对称催化氢化反应具体为：

其中：Rucat.为联芳基轴手性膦配体的钌络合物。

所述的不对称催化氢化反应的底物与联芳基轴手性膦配体L的钌络合物的摩尔比为200/1～10000/1。

所述的H₂的压力为10～30atm。

所述的联芳基轴手性膦配体L包括：(S)‐SunPhos、(S)‐SegPhos、(S)‐BINAP或(S)‐MeO‐BIPHEP，分子结构式分别为：和对应的钌络合物为：RuLCl₂、[Ru(benzene)(L)Cl]Cl、[Ru(cymene)(L)Cl]Cl和RuCl₂(DMF)_m。

所述的有机醇类溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或二氯甲烷。

所述的不对称催化氢化反应的反应温度为30～90℃。

技术效果

与现有技术相比，本发明反应步骤简单，对映选择性高，成本降低，利于工业化生产制备，有效降低了西他列汀的生产成本，提高生产效率。

具体实施方式