[发明专利]结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种具有双重作用的结晶型ARB-NEPi 双阳离子复合物及其制备方法和应用。

背景技术

中性内肽酶(EC3.4.24.11；脑啡肽酶；必肽酶；NEP)是一种可以在芳族氨基 酸的氨基末端上裂解各种肽底物的包含锌的金属蛋白酶。这种酶的底物非限制性 地包括心钠素(ANF，也被称为ANP)、脑钠肽(BNP)、met和leu脑啡肽、缓激肽、 神经激肽A和P物质。

ANF是一族血管舒张、利尿和抗高血压的肽类，一种形式——ANF99-126是 在心脏扩张情况中由心脏释放的循环肽激素。ANF的功能是维持盐和水的体内平 衡以及调节血压。ANF在循环中被至少两个过程迅速灭活：受体-介导的清除和 在NEP进行的酶灭活。NEP抑制剂增强了实验动物进行药理学ANF注射后的低血 压、利尿、促尿钠排泄和血浆ANF响应。通过两种特定的NEP抑制剂进行的ANF 的增强，1988年，美国专利US4749688中一般性地公开了可以用NEP来增强 ANF。同年，美国专利US4740499中公开了噻奥芬(thiorphan)和凯拉托芬也可以 用于增强心房肽的应用。此外，NEP抑制剂可降低血压和发挥ANF-样作用如在 一些形式的实验性高血压中的利尿和增加环鸟苷3’，5’-单磷酸(cGMP)排泄的作 用。因为ANF的抗体将抵消血压的降低，所以NEP抑制剂的抗高血压作用是通过 ANF介导的。长期和不进行控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官如心和肾的 各种病理学改变。持续的高血压也能导致中风的发生率增加。因此，强烈需要对 抗高血压治疗的功效进行评估，即对除了血压降低以外的其它心血管终点事件进 行检查以进一步发现联合治疗的益处。

1993年，GaryKsander等在美国专利US5217996中公开了一类联芳基取代的 4-氨基丁酸衍生物，该类化合物被发现具有明显的NEP抑制活性，其中最具代表 性的一个化合物为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基 丁酸乙酯(又称AHU-377)。

血管紧张素II是引起血管收缩的激素，而血管收缩又导致高血压和心脏劳 损。人们已经知道血管紧张素II能够与靶细胞表面上的受体相互作用。目前已经 鉴别出血管紧张素II的两种受体亚型，称为AT1和AT2。最近一段时间，人们付 出了巨大的努力鉴定能够与AT1受体结合的物质。现在已经知道，血管紧张素受 体阻断剂(ARBs，血管紧张素II拮抗剂)能够通过阻止血管紧张素II与其在血管壁 上的受体结合，从而导致血压降低。由于能够抑制AT1受体，所以此类拮抗剂可 以用于抗高血压，或者用于治疗充血性心衰以及其它适应症。

2008年，中国专利CN101098689公开了一种血管紧张素剂拮抗剂(ARB)和 中性内肽酶抑制剂(NEPi)双重作用的复合物(特别是超分子络合物)，具有如下 通式所述：[ARB(NEPi)]Na_1-3·xH₂O，其中x为0-3，优选2.5，具体指[3-((1S，3R)- 1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基 {2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Na₃·2.5H₂O(LCZ696)，简化结构如 下所示：

该专利还公开了结晶形式[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁 基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基) 丁酸]Na₃·2.5H₂O的晶型粉末衍射的数据为:

ScintagXDS2000粉末衍射仪测定的X-射线粉末衍射图谱包括下列晶格平面间隔：17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)，3.3(w)。