[发明专利]一种制备3‑取代苯并二氢呋喃的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备3-取代苯并二氢呋喃的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

苯并二氢呋喃是一类非常重要的有机化合物，在生物、药物、农药、化工等方面都有相当广泛的应用。在众多的苯并二氢呋喃化合物中，3-取代苯并二氢呋喃衍生物表现出广泛的医药前景。例如：多种3-取代苯并二氢呋喃可抑制肥大细胞增多症患者产生的过量前列腺素D₂，进而缓解血压过低、晕厥等症状；多种3-取代苯并二氢呋喃可抑制γ-分泌酶将大脑中的淀粉样前体蛋白转化为β-淀粉样蛋白，从而避免大脑淀粉样蛋白的积累。目前，制备3-取代苯并二氢呋喃的方法有着反应条件苛刻、原料制备繁琐、金属残留等缺点。例如：

（1）Nuria Ortega等人报道了钌/N-杂环卡宾催化氢化3-取代苯并呋喃制备3-取代苯并二氢呋喃，但反应在强碱条件下进行，且需要多步反应来预制备3-取代苯并呋喃，从而使底物的范围变窄、制备成本高昂（参见:Nuria Ortega; Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 1710.）；

（2）Huan Cong等人报道了NiBr₂^.glyme/ Ligand / KOt-Bu催化邻烯丙基醚芳基硼化合物和烷基卤化物制备3-取代苯并二氢呋喃，但反应原料邻烯丙基醚芳基硼化合物需要多步合成，且反应需要在强碱和配体的条件下进行，从而使得制备过程异常繁琐、不易于大规模工业化生产，且反应产生的卤化物对环境污染非常严重，不符合绿色生产的要求（参见：Huan Cong; J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 3788）；

（3）最近Ma Xueji等人报道了N-磺酰基-1,2,3-三氮唑类化合物在铑催化剂Rh₂(S-PTV)₄的作用下制备3-取代苯并二氢呋喃，但反应所使用的铑催化剂和N-磺酰基-1,2,3-三氮唑类化合物都需要经过多步合成得到，且反应温度较高，使得反应底物范围很窄、反应产物易残留金属（参见：Ma, Xueji; Chem. Commun. 2015, 51, 6862.）。

因此，很有必要研发一种原料来源简单，反应活性较高、成本低、安全、环保、操作简便的制备方法来有效合成3-取代苯并二氢呋喃化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备3-取代苯并二氢呋喃的方法，其反应更温和、更绿色环保、更经济、更易操作。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：

一种制备3-取代苯并二氢呋喃的方法，以2-乙烯苯酚化合物与羧酸化合物为反应底物，以碘单质或者碘化物为催化剂，在氧化剂的存在下，在有机溶剂中，通过亲核取代反应制备得到3-取代苯并二氢呋喃；

其中，所述2-乙烯苯酚化合物的化学结构通式为：；式中，R₁选自氢、甲基、甲氧基、叔丁基、氯、溴或硝基；R₂选自氢、甲基或乙基；

所述羧酸化合物的结构式为、、、、、、、、、；

式中，R₃选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、甲砜基、氰基、硝基、乙酰基或三氟甲基；R₄选自环己基、环丙基或叔丁基；

所述碘化物选自四甲基碘化铵Me₄NI、苄基三甲基碘化铵Me₄BnNI、四正丁基碘化铵Bu₄NI、碘化钾KI、碘化亚铜CuI、碘化锂LiI中的一种；

所述催化剂用量为羧酸化合物摩尔量的10～20%；

所述氧化剂用量为羧酸化合物摩尔量的1～5倍；

所述3-取代苯并二氢呋喃的化学结构式为。

上述技术方案中，所述亲核取代反应的反应温度为40～80℃；反应时间为1～24小时；优选的反应温度为60℃；反应时间为6小时。

上述技术方案中，所述氧化剂为过氧叔丁醇或双氧水；所述有机溶剂为二氯乙烷。

优选的，所述氧化剂为过氧叔丁醇；催化剂为四正丁基碘化铵。

优选的技术方案中，所述氧化剂用量为羧酸化合物摩尔量的1.5～3倍；所述催化剂用量为羧酸化合物摩尔量的10～15%。

上述技术方案中，所述2-乙烯苯酚化合物用量为羧酸化合物摩尔量的1.2～1.4倍。