[发明专利]常山酮的药物中间体、常山酮母核的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及常山酮的药物中间体、常山酮母核的合成方法。

背景技术

常山酮母核的合成是常山酮的生产工艺中最主要的问题。目前有6篇与常山酮合成相关的专利，CN 2013 103467449、CN 2013 103275063、CN 2011 101987843、CN 2010 101648942、CN 2005 1651428、WO 2001034149 A1 20010517，所有的专利文献均采用间溴苯胺为原料，与三氯乙醛反应后再与羟胺反应，经硫酸水解环化，硫酸酰氯氯化引入氯原子，过氧化氢氧化后再与甲酰胺反应得到最终化合物母核。不但反应步骤多，更重要的是环化反应得到的次产物是所需要的目标产物。因此，传统方法不但效率低下，而且产生大量的副产物污染。

发明内容

本发明的目的在于提供常山酮母核的合成方法。

本发明所采取的技术方案是：

常山酮的药物中间体，结构式为：

；

其中：R₁、R₂独自为卤素原子；R₃为H或者C₁-C₁₅的烃基。

所述的卤素原子选自F、Cl、Br、I中的一种。

R₃为H或C₁-C₁₅的烷基。

所述的常山酮的药物中间体，其结构式为：

。

常山酮母核的合成方法，步骤为：

1）在催化剂存在的情况下，将3-溴-4-氯-苯胺与原甲酸三甲酯进行加热充分反应，冷却，再与NH₃充分反应，分离并初步纯化得固体粗品；

2）在催化剂存在下，将上步得到的固体粗品在乙酸中与CO、O₂进行充分的加热反应，分离纯化，得到最终产物。

步骤1）中，3-溴-4-氯苯胺、原甲酸三甲酯、NH₃的用量比为（1-5）mmol：（2-50）mL：（1-25）mmol。

步骤1）中，NH₃的使用形式为氨的饱和甲醇溶液；3-溴-4-氯苯胺、原甲酸三甲酯、氨的饱和甲醇溶液的用量比为：（1-5）mmol：（2 -50）mL：（2 -50）mL。

步骤2）中，固体粗品、乙酸的用量比为：（0.22-1.1）g：（5 -50）mL。

步骤1）中，所述的催化剂为质子酸催化剂。

步骤2）中，所述的催化剂为钯盐。

本发明的有益效果是：

本发明的合成方法为两步法，工艺简单、绿色环保，产率高，且所使用的原料为易得的3-溴-4-氯苯胺及原甲酸三甲酯，成本非常低。

具体实施方式

常山酮的药物中间体，结构式为：

；

其中：R₁、R₂独自为卤素原子；R₃为H或者C₁-C₁₅的烃基。

优选的，所述的卤素原子选自F、Cl、Br、I中的一种；R₃为H或C₁-C₁₅的烷基；

进一步优选的，所述的常山酮的药物中间体，其结构式为：

。

常山酮母核，其结构式为：

常山酮母核的合成方法，步骤为：

1）在催化剂存在的情况下，将3-溴-4-氯苯胺与原甲酸三甲酯进行加热充分反应，冷却，再与NH₃充分反应，分离并初步纯化得固体粗品；

2）在催化剂存在下，将上步得到的固体粗品在乙酸中与CO、O₂加热进行充分的反应，分离纯化，得到最终产物。

优选的，步骤1）中，所述的催化剂为质子酸催化剂；进一步优选的，为对甲苯磺酸、固体超强酸、十二烷基苯磺酸中的一种；更进一步优选的，为对甲苯磺酸；

优选的，NH₃的使用形式为氨的饱和甲醇溶液；

优选的，3-溴-4-氯苯胺、原甲酸三甲酯、氨的饱和甲醇溶液的用量比为（1-5）mmol：（2-50）mL：（2 -50）mL；

优选的，对甲苯磺酸的用量为3-溴-4-氯苯胺、原甲酸三甲酯质量和的0.1-20%，进一步优选的，为0.5-2%。