[发明专利]一种西洛他唑的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种西洛他唑的合成方法。

背景技术

西洛他唑，又名西斯他唑，化学名为6-[4-(1-环己基-1H-戊四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮，英文名为Ciostazol，结构式如下所示：

西洛他唑最早由日本大冢株式会社制药公司开发，于1988年上市，商品名为Ciostazol，1996年获准进入中国。西洛他唑(Cilostazo1)是喹啉类衍生物，为新型抗血小板类药物，主要通过抑制磷酸二酯酶活性而用于血栓性疾病的治疗。西洛他唑在预防复发性中风、防治血管形成术后再狭窄、治疗糖尿病合并下肢动脉闭塞症、治疗糖尿病神经病变方面已经越来越引起人们的广泛关注。

目前国内外文献报道替西洛他唑的工艺路线较多，美国专利US3994902、US4818755和US4277479等早期文献报道了以环氧乙烷为起始原料，经氰基化、溴取代、酰胺化和缩合等8步反应制得，该工艺路线较长，反应条件苛刻，收率较低；且用到毒性较大的氰化物，以及乙醚等低沸点、易爆炸等有机溶剂的使用，这些安全隐患较大的操作限制了其工业化应用。

唐传久在《安徽化工》2004年第3期、柳丽艳等在《化学工程师》2007年第8期、CN201310726628、CN201110032250、CN200810237163等文献报道了西洛他唑的合成方法，均由中间体5-(4-氯丁基)-1-环己基四唑与中间体6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮两个化合物对接制得，具体合成路线如下：

Scheme 2西洛他唑常见的合成方法

该方法存在以下弊端：5-(4-氯丁基)-1-环己基四唑的合成过程中，需要用到叠氮酸的甲苯溶液，众所周知，叠氮酸是极易爆炸的化合物，甲苯为易燃溶剂，两者结合起来是巨大的安全隐患；6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮采用烷氧基(甲基或乙基)苯胺与3-氯丙酰氯先经过酰化反应，再经过环合反应，同时发生烷氧基的水解反应生成6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮。在此过程中烷氧基的水解其实是多余的，原子经济性很差，原料价格也较高，完全可以用价格更便宜的对氨基苯酚替代；合成过程中需要用到乙醚，乙醚沸点低，极度易燃，且对人体具有麻醉性；另外合成过程中需要用到苯、氯仿等有毒性溶剂，对员工健康存在一定毒害作用。

发明内容

本发明提供了一种原料价格便宜、安全风险较低、对环境污染较小的西洛他唑的合成方法。

一种西洛他唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以环己胺为原料，在溶剂四氢呋喃或甲基四氢呋喃存在下，与5-氯戊酰氯发生酰化反应生成5-氯-N-环己基戊酰胺；将5-氯-N-环己基戊酰胺与叠氮基三甲基硅烷在苯、甲苯或二甲苯中反应生成四氮唑化合物5-(4-氯丁基)-1-环己基四唑；

(2)以对氨基苯酚为原料，在酮类溶剂存在下，与3-氯丙酰氯发生酰化反应生成3-氯-4’-羟基苯丙酰胺；将3-氯-4’-羟基苯丙酰胺环合得到6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮；

(3)以烷基醇类为溶剂，在缚酸剂存在条件下，将步骤(1)获得的5-(4-氯丁基)-1-环己基四唑和步骤(2)获得的6-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮发生缩合反应，生成西洛他唑。

具体合成路线如下：

进一步地，步骤(2)所述的酮类溶剂可以是丙酮、丁酮或甲基异丁基酮，优选丙酮。

步骤(2)环合反应溶剂可选用DMSO、DMA、乙二醇等高沸点溶剂，优选DMA。

步骤(2)环合反应温度为150～250℃，优选160℃。

步骤(3)所述缚酸剂采用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种，优选氢氧化钾。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：