[发明专利]注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶及其制备方法。

背景技术

近年来，用于美容医疗用途的可注射凝胶发展迅速，可注射凝胶能在注射部位实现微创治疗的美容作用，而受到广泛关注。但是目前市面上的透明质酸凝胶产品降解期短，很难保证中长效果。要达到上述目的，必须改进在透明质酸凝胶中的添加成分。其中人工化学合成的高分子材料与动物来源的材料相比，由于减少了感染疾病的风险，使用安全，所以越来越受到广大爱美人士的青睐，但是人工合成的高分子材料应具备良好的生物相容性才能在混合凝胶中使用。但是并不是所有材料都适合做透明质酸凝胶的添加成分，为了能够在透明质酸凝胶中混合均匀，注射入人体后不易集结，必须要求这种材料为既亲油又亲水，即两亲性质的。

中国专利CN201410438010.3公开了一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法，但是聚乳酸微球的亲水性差，不利于在人体水环境中分散，注射入人体后容易集结成块，并且难以在透明质酸凝胶中分散均匀。所以聚乳酸不是理想的注射填充材料。

发明内容

本发明的目的是提供一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶及其制备方法，以解决现有技术的不足。

本发明提供的一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶包括：两亲性微球和透明质酸凝胶的盐溶液组成；其中微球平均粒径为1～200 μm，微球在混合凝胶中的质量分数为1～50%，盐溶液为渗透压250～350 mOsm/L、pH6.5～7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液（PBS）。

制备方法为：两亲性微球与透明质酸凝胶混合，在渗透压250～350 mOsm/L、pH6.5～7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中混合均匀，用温度为115～125℃的高压蒸汽灭菌15～35分钟，灌装在预灌封注射器中，得到注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶。

所述微球材料为两亲性材料，疏水端为脂肪碳链、芳香烃、酯基、硅烷等，亲水端为羧基、羟基、氨基、醚键等。包括聚左旋乳酸-乙二醇（PLLA-PEG）、聚乙丙交酯（PLGA），聚乙丙交酯-乙二醇（PLGA-PEG），聚左旋乳酸-透明质酸（PLLA-HA），聚乙丙交酯-透明质酸（PLGA-HA）等。

所述微球材料中PLLA或PLGA分子量为10,000～500,000，PEG为1,000～10,000，PLGA中，LA/GA=90/10～10/90。

所述透明质酸凝胶成分包括透明质酸，或为交联的透明质酸。凝胶成分还可以为动物源的胶原蛋白、壳聚糖、氨基酸、纤维素、海藻酸钠等。

所述透明质酸凝胶中透明质酸的分子量为100,000～3,000,000，透明质酸的质量分数为1～50%。交联的透明质酸的交联剂为二乙烯基砜或缩水甘油醚。

所述的混合凝胶中还可含有但不限于多元醇、氨基酸、多肽、蛋白质、核酸、维生素、多糖及局部类麻醉剂等一种或多种活性成分。

可选地，两亲性微球在混合凝胶中的质量分数为10～30%。

可选地，两亲性微球中，PLLA-PEG中PLLA分子量为100,000～200,000。PEG为1,000～5,000。

可选地，两亲性微球中，PLGA或PLGA-PEG中，PLGA中LA/GA=90/10，分子量为100,000～200,000，PEG为1,000～5,000。

可选地，注射用两亲性微球的平均粒径为10～60 μm。

可选地，透明质酸的分子量为1,000,000～3,000,000。

可选地，交联透明质酸交联剂为缩水甘油醚，交联前的透明质酸的分子量在500,000～1,500,000，在混合凝胶中的质量分数为20～30%.

本发明提供的一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶的制备方法包括以下步骤：

（1）将两亲性微球材料加入到油相中溶解，然后滴加到含质量分数0.1～5%的表面活性剂的水溶液中，滴加速度为50～60滴/分钟，滴加完毕，常温搅拌1～2小时，除去油相溶剂得反应液，过滤反应液收集滤饼，筛分出10～60 μm的微球。

（2）将透明质酸溶于pH6.5～7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中，调节渗透压至250～350 mOsm/L即得凝胶，透明质酸质量分数为20～30%。