[发明专利]注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶及其制备方法

权利要求书

1.一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶，其特征在于：包括：两亲性微球和透明质酸凝胶的盐溶液；

所述的盐溶液为氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液；

所述的两亲性微球平均粒径为1～200 μm，微球在混合凝胶中的质量分数为1～50%；

制备方法为：两亲性微球与透明质酸凝胶混合，在渗透压250～350 mOsm/L、pH6.5～7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中混合均匀，用温度为115～125℃的高压蒸汽灭菌15～35分钟，灌装在预灌封注射器中，得到注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶；

所述微球材料为两亲性材料，疏水端为脂肪碳链、芳香烃、酯基或硅烷；亲水端为羧基、羟基、氨基或醚键，包括PLLA-PEG、PLGA，PLGA-PEG，PLLA-HA，PLGA-HA；

所述微球材料中PLLA或PLGA分子量为10,000～500,000，PEG为1,000～10,000，PLGA中，LA/GA=90/10～10/90。

2.根据权利要求1所述的混合凝胶，其特征在于：所述的透明质酸用交联的透明质酸、动物源的胶原蛋白、壳聚糖、氨基酸、纤维素或海藻酸钠代替。

3.根据权利要求1所述的混合凝胶，其特征在于：所述透明质酸凝胶中透明质酸的分子量为100,000～3,000,000，透明质酸的质量分数为1～50%；交联的透明质酸的交联剂为二乙烯基砜或缩水甘油醚。

4.根据权利要求1所述的混合凝胶，其特征在于：所述的两亲性微球中，PLLA-PEG中PLLA分子量为100,000～200,000；PEG为1,000～10,000；所述的两亲性微球中，PLGA或PLGA-PEG中，PLGA中LA/GA=90/10，分子量为100,000～200,000，PEG为1,000～10,000。

5.根据权利要求1所述的混合凝胶，其特征在于：所述的两亲性微球在混合凝胶中的质量分数为10～30%；所述的微球的平均粒径为10～60 μm。

6.根据权利要求1所述的混合凝胶，其特征在于：所述的混合凝胶中还含有但不限于多元醇、氨基酸、多肽、蛋白质、核酸、维生素、多糖及局部类麻醉剂的一种或多种活性成分。

7.一种注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）将两亲性微球材料加入到油相中溶解，然后滴加到含质量分数0.1～5%的表面活性剂的水溶液中，滴加速度为50～60滴/分钟，滴加完毕，常温搅拌1～2小时，除去油相溶剂得反应液，过滤反应液收集滤饼，筛分出10～60 μm的微球；

（2）将透明质酸溶于pH6.5～7.5的氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液中，加入甘油和甘露醇调节渗透压至250～350 mOsm/L即得凝胶，透明质酸质量分数为20～30%；或将透明质酸溶于注射用水中，再加入氢氧化钠溶液，后加入二乙烯基砜或1, 4-丁二醇二缩水甘油醚，搅拌得到交联透明质酸，后用盐酸溶液调节pH值至6.5～7.5，然后用PBS溶液或生理盐水调节渗透压至250～350 mOsm/L得凝胶；

（3）将上述方法制备的两亲性微球加入到透明质酸钠凝胶中，质量分数为10～30%，在100～1,000转/分下搅拌1～72小时混合均匀；用温度为115～125℃的高压蒸汽灭菌15～35分钟，灌装在预灌封注射器中，得到注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.1～10 mol/L；盐酸溶液的浓度为0.1～10 mol/L；二乙烯基砜或1, 4-丁二醇二缩水甘油醚的浓度为0.1～10 mg/mL；所述透明质酸的质量分数为20～30%；两亲性微球的质量分数为10～30%。