[发明专利]4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合

说明书

本申请是申请日为2009年08月04日、申请号为200980129758.2、名称为“4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合”的发明申请的分案。

发明背景

乳腺癌是妇女最常被诊断出的恶性肿瘤，在全世界妇女中它是与癌症相关的死亡的前两种原因之一[ParkinDM,FernandezLM.Useofstatisticstoassesstheglobalburdenofbreastcancer.BreastJournal.Jan-Feb2006；12Suppl1：S70-80]。据评估，在下个十年乳腺癌的发病数将达到500万妇女。

在患原发性乳腺癌的妇女中，40-50％会发展成转移性疾病，尽管使用活性细胞毒性化学疗法和较新的生物制剂，所述转移性疾病仍然是难以治愈的[SmithI.Goalsoftreatmentforpatientswithmetastaticbreastcancer.SeminarsinOncology.Feb2006；33(1Suppl2)：S2-5]。结果，治疗的目的成为了缓和和改善生活质量，抑制疾病发展及延长存活时间。

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的成红细胞白血病病毒致癌基因同系物(erb)家族包括4类成员：erbB-1(EGFR[表皮生长因子受体])、erbB-2(HER2，neu)、erbB-3(HER3)和erbB-4(HER4)。erbB族的受体与细胞增殖、肿瘤发生和转移有关，并在多种肿瘤类型中异常表达。erbB-2的致癌作用记载最广泛的是在乳腺癌中，其中25％-30％的乳腺癌患者发生了基因扩增(通过阳性荧光原位杂交[FISH]测定)或过度表达(通过免疫组织化学[IHC]3+测定)。与肿瘤不过度表达erbB-2的个体相比，患有erbB-2-过度表达的乳腺癌的个体会伴随有更有侵略性的疾病和更差的预后[PegramMD等人,ThemolecularandcellularbiologyofHER2/neugeneamplification/overexpressionandtheclinicaldevelopmentofherceptin(trastuzumab)therapyforbreastcancer.CancerTreatment&Research.2000；103：5775]。

当前，很多不同的细胞毒性剂用于治疗转移性乳腺癌(MBC)，并且多种因素决定了治疗的选择。这些因素包括先前的辅助治疗、肿瘤性质、个体性质和个体偏爱。蒽环类和紫杉烷类是对乳腺癌最有活性的细胞毒性剂，含蒽环/紫杉烷的用药方案是辅助治疗的主要依据。

从1998年开始市场上开始销售卡培他滨，当时它是FDA批准的用于治疗转移性乳腺癌的第一种口服化学治疗药[FDA.PrescribingInformationfor(卡培他滨)U.S.Government；2006]。卡培他滨(5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷)是一种具有抗肿瘤活性的氟吡啶氨基甲酸酯类似物。卡培他滨用作单一治疗和联合治疗用药方案，用于治疗和治标性管理各种形式的癌症，包括结肠直肠癌和乳腺癌。尽管它显示了临床上的有效性，但是会有很多与使用卡培他滨有关的缺点，它是剂量受限制的，这会导致患者不能忍受用卡培他滨治疗。在使用卡培他滨进行全身性治疗期间常见副反应，包括腹泻、口腔炎、恶心和呕吐、手脚综合征、贫血、高胆红素血、皮炎和脱发。与全身性施用卡培他滨有关的其他有害作用包括便秘、腹痛、水肿、食欲降低、呼吸困难、背痛、嗜中性白细胞减少、指甲病症、发热、无力、疲劳、虚弱、头痛头晕、厌食、关节痛、肌痛、中性白细胞减少性发热、咳嗽、咽喉痛、白细胞减少和血小板减少。