[发明专利]一种多西紫杉醇纳米载药颗粒、其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物材料与纳米技术领域，具体涉及一种具有较高包封率和载药量、高生物安全性，并且能够缓慢释放药物多西紫杉醇的多西紫杉醇纳米载药颗粒、其制备方法和应用。

背景技术

癌症是世界范围内仅次于心血管疾病的第二大严重威胁人类健康和生命的疾病。而乳腺癌的发病率在整个癌症中排名第二，是我国女性最常见的恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升趋势。目前对于乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、内分泌治疗和分子靶向治疗，但仍以手术切除为主。分子靶向治疗能够提高肿瘤化疗药物疗效，降低其毒副作用，是近年来乳腺癌治疗研究领域最为活跃的部分，对于提高乳腺癌临床治疗效果具有极其重要的意义，并有可能成为今后乳腺癌药物研发的主要方向（http://www.haodf.com/jibing/ruxianai.htm）。

多西紫杉醇（docetaxel，DTX)又名多西他赛，是新一代紫杉醇烷类抗肿瘤药物。它通过作用于细胞微管与聚合的管蛋白作用并抑制其解聚，使肿瘤细胞停止在有丝分裂期而死亡，有效抑制肿瘤细胞的复制。临床研究表明，多西紫杉醇可以单独或与其他抗肿瘤药物合用治疗非小细胞性肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等癌症。由于多西紫杉醇具有亲脂性，基本不溶于水，因此上市的静脉注射剂多西紫杉醇浓溶液中含有大量的吐温80，且需要用13％乙醇稀释后方能注射。由于吐温80具有溶血性且黏度较大，临床试验中大多数患者产生明显的过敏反应，并且药物本身也具有一定的毒副作用，容易引起骨髓抑制，神经毒性反应，心脏毒性反应，关节或者肌肉疼痛，肝脏肾脏毒性反应等。因此近年来开发新型多西紫杉醇制剂一直是研究的热点。

纳米药物载体通过将药物包封于亚微粒中，可以调节释药的速度，能增加生物膜的透过性，改变在体内的分布，提高生物利用度等，为改善抗肿瘤药物疗效和降低肿瘤耐药性提供了新的思路。而且纳米载药颗粒还有另一优势，实现纳米粒介导的靶向治疗。纳米粒介导的靶向治疗是通过纳米粒子作为载体，包裹药物（核苷酸、蛋白或小分子化合物），同时在纳米粒表面连接具有导向功能的靶头，将药物递送到靶向部位，提高药物在局部的浓集和释放，从而实现靶向干预治疗。靶向释药系统能够克服或部分的解决抗肿瘤药物毒副作用大、水溶性差、半衰期短、生物利用度低等传统化疗中存在的问题，在改善化疗药物的体内分布特性和药代动力学特性，增加药物效力，降低药物毒性，减少肿瘤多药耐药性产生从而提高治疗指数和肿瘤化疗效果方面有着独特的优势，在肿瘤治疗中有着非常良好的应用前景。

组织因子（tissue factor,TF）又称凝血因子Ⅲ，是外源性凝血系统的启动因子，是人体内活性最强的促凝物质之一。经研究发现TF除了在正常生理状态下表现的功能外，在肿瘤的发展过程中起着重要的作用。TF的过度表达经常被与肿瘤的发生相关联，TF在转移性癌细胞比在非转移癌细胞表达水平可高达1000倍以上，提示TF在肿瘤转移的直接作用。目前已知的TF在人脑胶质瘤、转移性乳腺癌、大肠癌、胰腺癌等癌症细胞上过度表达。肿瘤细胞上过度表达的TF与肿瘤的血管生成、肿瘤发生转移、肿瘤侵袭以及肿瘤患者预后等有密切关联。根据TF在肿瘤细胞及肿瘤血管细胞表面的高表达状态，其作为肿瘤分子靶向治疗的靶点已经收到了广泛关注。目前有关TF 及其配体FⅦ的研究发现，FⅦ上类表皮生长因子I 区多肽（First epidermal growth factor-likedomain,EGF1）是与TF 结合的重要配体，该肽段具有结合TF 功能而无促凝活性，因此EGF1 肽可基于配/受体的相互作用而成为靶向TF 制剂的导向功能基。

目前已有很多研究以FⅦ突变体（其中氨基酸突变）作为靶向功能基修饰于载药纳米颗粒表面或者与细胞免疫蛋白融合表达，靶向癌细胞表面过表达的组织因子，从而达到治疗的目的。另外也有以EGF1作为靶向多肽，修饰于紫杉醇纳米颗粒表面用于脑胶质瘤的治疗。但是EGF1-多系紫杉醇纳米载药颗粒的研究尚未见报道。因此本专利是在该方面的创新，制备了一种新颖的靶向纳米载药颗粒。

发明内容

本发明的目的是提供通过超声乳化/溶剂挥发法，构建针对药物包裹多西紫杉醇的纳米载药系统，解决多西紫杉醇水溶性、缓释性、吸收性、存在的问题，同时在该纳米颗粒表面修饰一种靶向性多肽，直接靶向肿瘤细胞，提高对肿瘤的治疗效果。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种多西紫杉醇纳米载药颗粒，其包括纳米颗粒、包裹在所述的纳米颗粒内的多西紫杉醇、通过共价键修饰于所述的纳米颗粒表面的巯基化的EGF1蛋白，所述的纳米颗粒是由马来酰亚胺-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙醇酸聚合物形成。