[发明专利]一种新型糖纳米胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种新型糖纳米胶束及其制备方法和应用，尤其是一种具有肿瘤细胞靶向性的糖纳米胶束，属于药物和药剂学领域。本发明利用来源丰富的环糊精作为自组装的构建单元，通过设计和改性环糊精分子制备两亲性分子，在环糊精初级羟基面通过甘露糖、半乳糖等具有靶向性以及亲水性好的单糖及寡糖分子修饰，在其次级羟基面用脂肪链修饰作为疏水部分。利用两亲性分子的亲水/疏水作用原理则可在一定程度上实现对其组装的调控，制备得到糖纳米材料。利用这种纳米材料制备的纳米胶束不仅低毒性，而且能靶向肿瘤细胞输送抗癌药物，可作为各类抗癌药物的输送载体。

技术领域

本发明涉及一种新型糖纳米胶束及其制备方法和应用，尤其是一种具有肿瘤组织靶向性的糖纳米胶束，属于药物和药剂学领域。

背景技术

癌症(恶性肿瘤)是当今严重威胁人类健康的主要疾病之一。但是由于目前临床用于肿瘤治疗的大多数药物显示出低的溶解性、有限的稳定性、快速的血液清除和缺乏对肿瘤部位的靶向性，进入体内后会产生非特异性分布，即在肿瘤组织与正常组织都有分布，因此在杀伤肿瘤细胞的同时也损伤了人体正常组织细胞，从而导致疗效低、毒副作用强等缺点，且长期使用容易产生耐药性。

为了提高化疗效率，巨大的研究工作一直致力于开发具有肿瘤靶向性的纳米药物载体用于可控的抗癌药物输送。目前，许多纳米药物载体包括脂质体、聚合物纳米粒子、纳米胶束、树枝状大分子等已经被开发利用增强的渗透和保留(EPR)效应用于抗癌药物输送。EPR效应往往不能够有效消除细胞毒性药物的毒副作用以及在癌细胞里选择性的发挥抗癌作用。因此，增强化疗药物的抗肿瘤效果并减少其毒副作用成为目前临床亟待解决的问题，开发更好的靶向药物传输系统对于肿瘤的治疗已迫在眉睫。

目前应用广泛的靶向试剂主要包括抗体(单克隆抗体)以及多肽类(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD))。然而这些靶向试剂本身稳定性差，直接包覆或者修饰在纳米材料表面输送到体内容易被降解而无法发挥其靶向作用。近年来，糖化学的迅速发展使得糖类成为新型靶向试剂引入到纳米材料表面行使靶向功能，其良好的稳定性、水溶性以及生物相容性是其他靶向试剂无法比拟的。糖类是自然界最丰富的生物分子，也是生物体中一系列生命过程的基本元素。除了可以组成生命体的结构并为之提供能量，糖类还可以通过其与蛋白质、核酸、脂质和其他分子之间的相互作用来广泛介导生命体系中的识别过程，例如细胞通讯和迁移、肿瘤的产生和发展、免疫应答、受精、细胞凋亡和感染等。但是，单一的糖基与蛋白亲和力非常弱，受体蛋白对其的选择性也很低，远远达不到生理条件下识别作用对结合强度和特异性的要求。因此，多价糖基与蛋白受体的协同作用的效果远远高于单个糖基作用效果的加和，产生“多价效应”。糖类物质已经被广泛用于修饰磁性纳米材料、金纳米材料、量子点、聚合物等用于细菌检测、病原体检测以及生物医学成像等。然而，利用糖类物质的多价效应用于自组装胶束的靶向药物输送治疗癌症仍是一种挑战。

发明内容

本发明提出了通过自组装技术构建具有靶向功能的糖纳米药物载体的新方法，利用来源丰富的环糊精作为自组装的构建单元，通过在环糊精分子初级羟基面中引入靶向分子(如甘露糖、半乳糖等)，可实现组装体针对特定癌细胞或组织的靶向性，由于初级羟基面的七个羟基全部被靶向分子取代，靶向分子与环糊精分子的比例为7:1，因此为多价修饰；通过在环糊精分子次级羟基面中引入不同链段长度的脂肪链，可得到粒径大小可控的一系列糖纳米药物载体。

本发明首先提供了一种两亲性环糊精分子，是在环糊精分子的初级羟基面中引入单糖或寡糖类分子，在环糊精分子的次级羟基面中引入疏水脂肪链。

在本发明的一种实施方式中，所述两亲性环糊精分子的结构如式1所示：

式I中，

A为具有靶向功能的单糖或寡糖类分子，可以识别癌症细胞表面过度表达的受体；