[发明专利]一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

目前已发现1,2,4-三唑类化合物具有抗菌，抗癌，抗病毒，消炎，抗惊厥等多种活性，因而备受人们的青睐。参见文献：Holla,B.,S.,Veerendra,B.,Shivananda,M.K.,Poojary,B.,Eur.J.Med.Chem.,2003,38(78),759-767；ZhaoJ.,XuanL.N.,ZhaoH.C.,ChengJ.,FuX.Y.,JingF.M.,ChenB.Q.,Chem.Res.ChineseUniversities,2014,30(5),764-769。

5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑硫酮中氨基和巯基两个相邻的亲核作用部位，可以转化为多种新的杂环结构，特别是氨基与芳香醛缩合形成的三唑希夫碱具有很好的配位能力，且希夫碱类化合物多具有一定的抗真菌活性。参见文献：Ji,D.,Lu,J.R.；Xin,C.W.；Peng,C.Y.；Mu,J.B.Chin.J.Org.Chem.2013,33.1062。

2013年，王美君等以5-甲基-4氨基-1,2,4-三唑硫酮为起始原料，合成的含有1,2,4-三唑糖苷类化合物，生物活性测试表明：对白色念珠菌(M.a.)(ATCC10231)有较好的抗菌活性，但对金黄色葡萄球菌(S.a.)(ATCC6538)和大肠杆菌(E.c.)(8099)抗菌活性不敏感，参见文献：Wang,M.J.,Lu,J.R.,Xin,C.W.,Liu,J.B.,Mu,J.B.,Zhang,H.,Zhang,R.B.,Yang,X.Y.,Wang,H.Y.,Chem.J.Chin.Univ.,2015,36(3),469-476。

我们将三唑希夫碱类化合物和葡萄糖苷类化合物中的核心结构片段依据生物活性叠加原理进行进一步的改造后得到5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物，对抗真菌效果尤为突出，同时增加了溶解性。

目前，开发新型的低毒、抗菌谱广、耐药性强的抗菌药已成为急需研究的问题。因此，本发明提供了一种具有极强抗菌活性的5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物，经生物活性测试表明，该类化合物对真菌表现出极强的抗菌活性，具有很好的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于针对上述技术分析，提供一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物，这类化合物不仅结构新颖、合成步骤简单、生产成本低、产率高，而且抑菌活性强、副作用低，其在抗革兰氏阴性菌、阳性菌和真菌都具有很好的应用前景。同时，本发明还提供了该化合物的制备方法及应用。

本发明的技术方案：

一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物，其化学式为5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物，其结构式为：

(Ⅲ)式中：R₁为羟基、卤素，R₂为卤素。

一种所述3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物的制备方法，其合成路线如下：

制备步骤如下：

1)5-甲基-4-取代芳基亚氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮(Ⅰ)的合成

将取代苯甲醛加入溶剂A中至完全溶解，搅拌下加入5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮，然后加入酸调pH为3-5，升温至30-80℃，将反应混合物加热回流，选用体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚的混合物为展开剂进行TLC跟踪反应，原料斑点消失后停止反应。冷却，收集析出的固体，用溶剂B重结晶，然后干燥得纯品；溶剂A、取代苯甲醛、5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮和酸的摩尔比为50-60:2:1:1；

2)中间体全乙酰化溴代葡萄糖的合成