[发明专利]一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物，其特征在于化学式为5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑类化合物，其结构式为：

式中：R₁为羟基、卤素；R₂为卤素。

2.一种如权利要求1所述3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物的制备方法，其特征在于合成路线如下：

制备步骤如下：

1)5-甲基-4-取代芳基亚氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮(Ⅰ)的合成

将取代苯甲醛加入溶剂A中至完全溶解，搅拌下加入5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮，然后加入酸调pH为3-5，升温至30-80℃，将反应混合物加热回流，选用体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚的混合物为展开剂进行TLC跟踪反应，原料斑点消失后停止反应。冷却，收集析出的固体，用溶剂B重结晶，然后干燥得纯品；溶剂A、取代苯甲醛、5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮和酸的摩尔比为50-60:2:1：1；

2)中间体溴代乙酰化葡萄糖的合成

在设有温度计和恒压滴液漏斗的反应器中，加入乙酸酐，搅拌下滴加浓度为70-75wt％的HClO₄溶液作为催化剂，HClO₄溶液与乙酸酐的体积比为1:90-120，然后加入无水葡萄糖，冰水浴控制温度在30-40℃之间，搅拌至澄清，加入红磷，控制反应温度在20℃以下，逐滴加入液溴，滴加速度为2-3d/s，再控温20℃以下逐滴加水，其中乙酸酐、无水葡萄糖、红磷、液溴和水的摩尔比为4-7：1：1：1.5-3：3-5，最后加入二氯甲烷稀释至溶液不再粘稠，无水葡萄糖与二氯甲烷的摩尔比为1：5-10，抽滤后将滤液倒至分液漏斗中，用冰水洗涤后分去水层，用饱和NaHCO₃溶液调有机相至中性，用无水硫酸镁干燥后滤去硫酸镁再减压蒸去溶剂，粗品为亮黄色糖浆状固体，用无水乙醚重结晶后得到白色晶体；

3)5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑(Ⅱ)的合成

在反应器中，加入蒸馏水、溶剂C和碱，搅拌溶解后加入化合物3-巯基-4-氨基-5-取代芳基-1,2,4三唑(Ⅰ),其中化合物Ⅰ、碱、蒸馏水和溶剂C的摩尔比为1:1-5:10-12:30-40，搅拌30min，加入溴代乙酰化葡萄糖，化合物Ⅰ和溴代乙酰化葡萄糖的摩尔比为1:1-2，于室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料斑点消失后停止反应，展开剂为体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物，在压力为100-200Pa下减压旋蒸除掉溶剂C，将所得固体溶于溶剂D中，水洗2次，水相用溶剂D萃取2次，然后合并有机相，有机相经无水硫酸镁干燥后过滤，在压力为100-200Pa下减压旋蒸除去溶剂D，得到目标化合物(Ⅱ)；

4)5-甲基-4-N-取代苯基亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑(Ⅲ)的合成

在反应器中加入溶剂E和碱，再加入上述化合物(Ⅱ)，其中化合物Ⅱ、碱和溶剂E的摩尔比为1:1-5:100-150，搅拌溶解，室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料斑点消失后停止反应，展开剂为体积比为6:1的二氯甲烷与甲醇的混合物，加入732型强酸性阳离子交换树脂调pH至中性，硅胶柱层析分离，得到目标化合物(Ⅲ)。

3.根据权利要求2所述3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醚中的一种或两种以上任意比例的混合物；溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。

4.根据权利要求2所述3-S-四羟基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中调滤液pH值所用的酸为盐酸、稀硝酸、氢溴酸、磷酸、亚磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、正己酸、正庚酸、正辛酸、异辛酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯磺酸、甲基磺酸、氨基磺酸中的一种或两种以上任意比例的混合物。