[发明专利]一种新型射频诊疗剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于纳米生物医药领域，具体涉及一种有机的集射频响应超声造影以及射频消融增效于一体的诊疗剂及其制备方法。

背景技术

在传统的治疗手段中，手术、化疗、放疗因其创伤性、毒性等副作用均无法适用于胰腺癌患者。以射频为代表的物理治疗新模式因低成本、微创或无创、不受肿瘤种类限制等优点，可极大地提高治疗效果和治疗安全性，最大限度保留正常组织器官有望成为胰腺癌治疗新模式。其中射频与化疗相结合的双模式治疗手段在治疗癌症以及防止其复发、转移等方面有着重要的应用前景。射频消融将射频电极经皮下穿刺进入瘤内，利用射频电流的热效应制作的高频电刀消融病灶组织(如肿瘤)，使之迅速发生凝固性坏死，从而实现病灶热切除/热消融。然而类似于其他的物理治疗模式一样，射频治疗效果也与射频功率和治疗时间密不可分，即为获取较满意的治疗效果，高功率以及长时间治疗周期是必不可少的。然而高功率及长时间的消融易于对周围正常组织造成潜在的损伤，降低治疗安全性。而当前射频技术由于缺乏有效的实时造影剂及治疗的增效剂，其诱导响应药物传输、诊疗体系的应用仍受到限制。目前鲜有的关于射频增效研究中所使用的增效剂仅限于商用超声造影剂——Sonovue(J.ULTRAS.MED.2013,32,787-793)以及金属纳米颗粒(Nanotechnology,19,1-9)，增效效果不明显且无法实现造影监控治疗过程。目前尚无类似于HIFU诊疗剂利用空化效应增强消融体积的射频增效剂报道。目前关于超声造影剂/增效剂的研究也主要集中在聚合物或有机脂质体包裹的温敏型氟碳化合物纳米液滴(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1998,95,4607-4612)。虽然这些有机载体(PLGA、磷脂等)具有良好的生物相容性和降解性，但由于HIFU脉冲辐照作用时间短，温度瞬间升高，导致目前的HIFU增效剂热致相变迅速、剧烈、瞬间完成，因而这些增效剂仅能实现一次增强HIFU治疗以及短暂的超声成像，无法进行持续地增效、成像。不同于HIFU治疗机制，射频消融治疗其辐射过程中温度升高是一个持续的过程，在这种温度持续升高过程中，需要的增效剂分子其相变过程需要持续可控的，因此目前这类纳米液滴无法实现持续增强射频消融肿瘤的目的(J.ULTRAS.MED.2013,32,787-793)。近年来介孔氧化硅材料(SiO₂)由于其大的比表面积、高的孔容量已经成功应用于超声造影剂和增效剂的设计上(Adv.Mater.2009,21,3949-3955；J.Mater.Chem.,2012,22,12553-12561；Biomaterials 2014,35,5875-5885)，然而介孔氧化硅的长期毒性和降解性未知性限制其在临床方面的应用，同时无机硅基增效剂的设计也集中在液气相变氟碳化合物上，其无法从根本上解决射频治疗中所需的持续相变、持续增效这一难点。因此，为降低治疗功率、治疗时间以及提高治疗安全性，开发出生物安全性好，具有射频响应超声造影成像和增强射频消融体积的多功能射频诊疗剂成为一个技术难点。

发明内容

本发明针对现有射频消融中存在的技术问题，目的在于提供一种同时作为超声造影剂和射频的聚乳酸–羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米胶囊及其制备方法。

在此，一方面，本发明提供一种有机射频诊疗剂，所述有机射频诊疗剂包括：固态薄荷醇内核、包裹所述内核的聚乳酸–羟基乙酸共聚物(PLGA)外壳、以及在所述外壳表面修饰的聚乙烯醇(PVA)。

本发明选择生物相容性好的有机PLGA聚合物为材料，同时装载固态天然薄荷醇，该固态薄荷醇是由FDA批准的可用于临床的具有三相转变特性的物质，可以吸收射频能量，由固态变为液态，继而持续地挥发成气态，形成薄荷醇气泡，该气泡可以增强超声线性和非线性响应，同时该气泡发生空化效应，伴随的高热、微射流、冲击波等物理作用可以杀死肿瘤细胞，因此该诊疗剂具有超声造影、射频响应增强超声造影和增强射频消融增效的功能；并且在外壳表面进一步包裹聚乙烯醇(PVA)，赋予该诊疗剂良好的分散性、稳定性和体内生物相容性，因此本发明的诊疗剂在血循环中具有较好的结构稳定性，有效地提高了抗癌药物的利用率并减小了化疗毒副作用，有望实现对肿瘤的转移和复发的抑制作用，提高肿瘤的治疗效果。

较佳地，所述射频诊疗剂表面呈电中性，所述射频诊疗剂的颗粒尺寸在100nm～2μm范围之间。

较佳地，在所述射频诊疗剂中，内核的质量分数在0～20％之间可调，优选为在大于0且20％以下的范围内可调。