[发明专利]一种萘并吡喃酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有生物活性有机小分子的萘并吡喃酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

香豆素类化合物又称苯并α-吡喃酮 (benzo-α-pyrones, 如下式1)是一类重要的含氧杂环化合物，在天然产物化合物中有举足轻重的地位。其中大部分已发现的香豆素类化合物在C-7位都有含氧取代的官能团，因此7-羟基香豆素 (umbelliferone, 如下式2) 被认为是香豆素类化合物的母体。随着现代合成、提取、分离、分析手段的进步，更多具有较高药理活性的香豆素类化合物相继被发现，并有效的运用于对抗人类疾病的过程中。

香豆素类化合物最早发现于1820年，从黄香草木犀中获得。从此以后，香豆素类化合物引起了科学家们极大的兴趣，多种有生物活性的香豆素类化合物相继被发现。到1999年，总共发现了1785种简单香豆素，77种双香豆素，4种三香豆素。香豆素类化合物大部分来自芸香科植物和伞形科植物，这其中对当归属和前胡属植物中有效成分的研究最多。

香豆素类化合物在自然界普遍存在, 具有生物利用度高、分子量小、合成简单等特点。其具有抗病毒及抗HIV活性、抗真菌活性、抗肿瘤活性、抗炎和自由基清除活性、抗菌和抗寄生虫活性作用等其他生物活性作用。香豆素类化合物的活性多样性取决于其结构的多样性，虽然香豆素类化合物基本骨架简单，但是在多样性的生物资源中通过体内代谢产生复杂新颖的活性结构；同时也可以通过合成衍生化得到具有天然产物特征的多样性结构，因此成为近年来新药研究开发的热点之一。一些香豆素类化合物不仅具有直接杀伤或抑制肿瘤细胞的作用；而且也能通过增强巨噬细胞的作用，活化并增强单核细胞的数量，调节单核细胞与巨噬细胞对淋巴细胞的活化和增强白细胞介素的作用等途径增强机体免疫功能，产生抗肿瘤作用。2003年 Lee等人从藤黄科山竹子科树皮中分离Theraphins A (3), B (4), C(5)和D (6), 其中Theraphins A (3), B (4)和C (5)对KB, Col2和LNCaP人类癌细胞株具有明显的细胞毒性，Theraphins D (6)只对KB癌症细胞株有抑制作用。同时这几个香豆素类化合物都具有抗疟疾的活性，其结构式如下所示：

四种Theraphins A (3), B (4), C (5)和D (6)。

2014年Zhu Taofeng等人通过各种方法证明化合物7和 8，特别是化合物7能与ct-DNA有很好的结合能力，其结合常数分别是2.99×10⁵， 0.61×10⁵。而且能促进HepG2，HL60和PC3人类癌症细胞株的凋亡，两种合成的香豆素类分子与金属离子形成的络合物如下式7、式8所示。

尽管人们对香豆素类进行了广泛的药理活性研究，也试图开发成临床药物，但截止为止，成为临床药物的品种寥寥无几。尤其，针对治疗肿瘤的香豆素类药物还没有被报导。大量的香豆素类物质来源有限，且不稳定，尤其其中的内酯环结构；且有些结构溶解性较差，对某种疾病的靶向性较差。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明设计、合成了六个萘并吡喃酮类化合物，化合物对A549细胞(人非小细胞肺癌细胞)作用较强，能导致A549细胞产生不同程度的凋亡。

本发明采用的技术方案是：

所述的一种萘并吡喃酮类化合物，其特征在于其结构如式（L1-L6）所示：

其中R的结构式包括如下L1、L2、L3、L4、L5、L6所示：

，

得到六个萘并吡喃酮类化合物L1-L6。

所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：化合物2a与2-氯-5-硝基吡啶发生亲核取代得到如步骤（3）所示的化合物3a，化合物3a经锌粉还原为如步骤（4）所示的含氨基化合物4a，化合物4a与3-溴丙酰氯反应得到如步骤（5）所示的化合物5a，化合物5a与胺类衍生物发生1,4-共轭加成得到如步骤（6）所示的化合物L1a-L6a，得到的化合物L1a-L6a与氯化氢气体反应生成合成六个萘并吡喃酮类化合物，即目标化合物L1-L6，其合成路线如下：

其中化合物L1a-L6a中的R₁如L1a、L2a、L3a、L4a、L5a、L6a所示；