[发明专利]一种萘并吡喃酮类化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种萘并吡喃酮类化合物，其特征在于其结构如式（L1-L6）所示：

其中R的结构式包括如下L1、L2、L3、L4、L5、L6所示：，

得到六个萘并吡喃酮类化合物L1-L6。

2.一种根据权利要求1所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：化合物2a与2-氯-5-硝基吡啶发生亲核取代得到如步骤（3）所示的化合物3a，化合物3a经锌粉还原为如步骤（4）所示的含氨基化合物4a，化合物4a与3-溴丙酰氯反应得到如步骤（5）所示的化合物5a，化合物5a与胺类化合物发生1,4-共轭加成得到如步骤（6）所示的化合物L1a-L6a，得到的化合物L1a-L6a与氯化氢气体反应生成六个萘并吡喃酮类化合物，即目标化合物L1-L6，其合成路线如下：

其中化合物L1a-L6a中的R₁如L1a、L2a、L3a、L4a、L5a、L6a所示；

其中化合物L1-L6中的R如L1、L2、L3、L4、L5、L6所示；

。

3.根据权利要求2所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于胺类化合物包括二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、吡咯烷、哌啶及吗啉。

4.根据权利要求2所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

1）亲核取代: 将化合物2a和2-氯-5-硝基吡啶、碳酸钾、碘化钾加到三口烧瓶中，然后加入丙酮，在氮气保护下，缓慢升温至55-65℃反应，TLC监测反应进程，原料反应完全后停止加热，冷却反应液，将上述混合液旋转蒸发除去溶剂，然后经过柱色谱分离得到淡黄色产物硝基化合物3a；

2）还原反应：将步骤1）中得到的中间体硝基化合物3a和经过活化的锌粉、甲酸铵加到烧瓶中，然后加入甲醇溶剂，在室温条件反应，反应0.8-1.2小时后，TLC监测反应进程，待反应完全后，经过硅藻土过滤除去锌粉，收集滤液，然后旋转蒸发除去溶剂，旋干所得固体用二氯甲烷溶解，除去不溶物，后将溶有产物的二氯甲烷溶液旋干即得淡黄色固体化合物4a；

3）酰化和E2消除反应：将步骤2）获得的氨基化合物4a完全溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴条件下缓慢滴加用二氯甲烷稀释后的3-溴丙酰氯，滴加完后反应0.4-0.6个小时，TLC监测反应进程，待反应完全后，加入冰水，用二氯甲烷萃取得到有机层，将上有机层旋转蒸发除去溶剂，经柱色谱纯化，以二氯甲烷:甲醇 = 40:1 作为洗脱剂，得到白色固体产物化合物5a；

4）1,4-共轭加成：将步骤3）得到的化合物5a和胺类化合物加入到装有乙腈的高压釜中，再加入碳酸钾、碘化钾，在密闭条件下反应10-14小时，TLC监测反应过程待反应完全后，旋转蒸发除去溶剂，以二氯甲烷:甲醇 = 50:1 作为洗脱剂，通过柱色谱得到白色固体产物化合物L1a-L6a；

5）将步骤4）得到的化合物L1a-L6a分别溶解于二氯甲烷中，然后通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌反应，反应完全后，抽滤，用二氯甲烷溶液洗涤，得到盐酸盐即是目标化合物L1-L6。

5.根据权利要求4所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中TLC监测用溶剂为体积比为1：2的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂，过柱色谱分离用洗脱剂为体积比为1：4的二氯甲烷和石油醚混合溶剂。

6.根据权利要求4所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中TLC监测用溶剂为体积比为1：1的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂，过柱色谱分离用洗脱剂为体积比为1：4的二氯甲烷和石油醚混合溶剂。

7.根据权利要求4所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤2）中锌粉活化过程如下：在10克锌粉中，加100毫升水，然后滴加1-2毫升的浓盐酸，搅拌30分钟后，水洗3次，每次250 毫升、丙酮洗 3次，每次150 毫升、乙醚洗2次，每次100 毫升，真空抽干后，用于反应。

8.根据权利要求4所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤3）中的TLC监测用试剂为体积比为50：1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂。

9.根据权利要求4所述的萘并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤4）中的TLC监测用试剂为体积比为30：1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂。

10.一种根据权利要求1所述的萘并吡喃酮类化合物在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用。