[发明专利]手性ND‑322，ND‑364或ND‑364亚砜类似物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及手性ND-322，ND-364或ND-364亚砜类似物及其制备方法。

背景技术

基质金属蛋白酶是锌离子依赖性肽链内切酶，其功能为调节细胞为基质。病理状态下，与肿瘤生长，肿瘤转移，血管新生，关节炎，结缔组织病，炎症，心血管疾病，神经病变和自身免疫病有关。到目前为止，已发现超过26个亚型，其中，明胶酶与多种疾病相关，引起了高度重视。其中，ND-322与ND-364为有效的选择性明胶酶抑制剂。但是已报道的化合物为消旋体，结构式如下：

现有技术中已报道的制备方法只涉及消旋体ND-322与ND-364的合成，不能制备光学活性的ND-322与ND-364，以及ND-364亚砜类似物，现有技术中也没有公开关于光学活性的ND-322与ND-364，以及ND-364亚砜类似物以及制备的启示。

发明内容

本发明提供了手性ND-322，ND-364或ND-364亚砜类似物以及制备方法，该方法工艺简单、成本低、产率较高，适宜工业化生产。

本发明的技术方案如下：

本发明所述的手性ND-322，ND-364或ND-364亚砜类似物分别为：

(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)、

(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐(9)、

(S)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(12)、

(R)-N-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(13)、

N-(4-(4-((S)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(16)、

N-(4-(4-((R)-(((S)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(17)、

N-(4-(4-((S)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(18)、

N-(4-(4-((R)-(((R)-环硫乙烷-2-基)甲基)亚磺酰基)苯氧基)苯基)乙酰胺(19)。

结构式如下：

手性ND-322，ND-364或ND-364亚砜类似物的制备方法：

1.(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)和(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐(9)的制备方法，步骤如下：

(1)(R)-缩水甘油与对甲苯磺酰氯发生氯磺化反应反应得化合物2；

化合物2

(2)再与对羟基苯硫酚反应得化合物3，此步骤，巯基与(R)-缩水甘油的C-3发生亲核取代反应，立体结构保持；

化合物3

(3)在无机碱碳酸铯的存在下，与对氟硝基苯反应和形成环氧乙烷一步完成得化合物4；

化合物4

(4)酸性条件下，锌粉还原硝基后，碱化后，直接加入BOC酸酐保护氨基得化合物5；

化合物5

(5)之后经过硫氧化得化合物6；

化合物6

(6)环氧乙烷转化成环硫乙烷得化合物7；

化合物7

(7)N-Boc脱保护得终产物(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)；环氧乙烷转化成环硫乙烷时，立体构型发生反转；

(8)终产物(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐(9)和(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)的制备方法类似，只是起始原料是(S)-缩水甘油。

根据本发明优选的：(S)-(4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯基)苯氨盐酸盐(8)和(R)-4-(4-((环硫乙烷-2-亚甲基)磺酰基)苯氧基)苯胺盐酸盐(9)的制备方法，具体制备步骤如下：

(1)(S)-氧化乙烯-2-亚甲基4-甲基苯磺酸酯(2)的制备