[发明专利]制备R-5-氯-1-氨基茚满

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法，尤其涉及一种以5-氯-1-茚酮为起始原料制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法。

背景技术

R-5-氯-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的5-氯-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯R-5-氯-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得一种高效、方便制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯R-5-氯-1-氨基茚满的方法。本发明是一种以5-氯-1-茚酮为起始原料，在醇溶剂中与羟胺及碱反应生成酮肟，酮肟经加氢催化剂催化加氢得5-氯-1-氨基茚满；上步所得5-氯-1-氨基茚满与一定量的手性拆分试剂L-扁桃酸在合适的醇溶液中反应，降温、结晶、抽滤得R-5-氯-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，盐重结晶纯化后，溶解于水中，经碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得R-5-氯-1-氨基茚满，且所得R-5-氯-1-氨基茚满的ee值大于99%；所用含L-扁桃酸成分的残液合并一起后，经酸化、萃取、干燥、浓缩等操作可回收L-扁桃酸。

根据所述制备5-氯-1-茚酮肟所用羟胺为盐酸羟胺，所用碱为醋酸钠，反应所用溶剂为甲醇或乙醇；酮肟加氢还原制备5-氯-1-氨基茚满所用的加氢催化剂为雷尼镍，其投入质量为5-氯-1-茚酮质量的5%-20%；拆分R-5-氯-1-氨基茚满所用拆分剂为L-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0；拆分及重结晶反应所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30；盐碱化处理所用碱为氢氧化钠溶液或氨水溶液；回收拆分剂时，酸化处理所用酸为盐酸或硫酸溶液。

本发明所述的工艺具备如下优点：（1）加氢催化剂廉价易得，加氢工艺绿色环保。（2）手性拆分剂拆分效率高，化学性质稳定，易分离回收使用。（2）工艺条件温和，适宜于工业化生产。（3）所得产品R-5-氯-1-氨基茚满纯度大于99%，ee值大于99%。（4）使用的有机溶液均可回收利用，无特殊、有毒试剂使用。本发明为光学纯R-5-氯-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。

具体实施方法：

实施例1

（1）5-氯-1-茚酮肟的制备

在1000ml圆底烧瓶内，加入600ml甲醇，166.6g（1.0mol）5-氯-1-茚酮，70g（1.0mol）盐酸羟胺，98.4g（1.2mol）醋酸钠，回流反应2h，点板检测5-氯-1-茚酮消失。冷却后，搅拌下，往体系中加入4000ml水，析出大量白色固体，过滤、干燥得5-氯-1-茚酮肟168.7g，收率为93.2%。

（2）5-氯-1-氨基茚满制备

2000ml高压釜中，加入1200ml甲醇，168.7g5-氯-1-茚酮肟，17g雷尼镍，300ml氨水，高压釜密封、置换空气后，通入氢气至压力1.5MPa，于65℃下反应5h，5-氯-1-茚酮肟转化为5-氯-1-氨基茚满，过滤、浓缩得5-氯-1-氨基茚满。

（3）5-氯-1-氨基茚满拆分

在1000ml圆底烧瓶内，加入22.8G（0.15mol）L-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55℃下滴加16.7G（0.1mol）5-氯-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品13.8g。用120ml甲醇重结晶，得12.3g精制R-5-氯-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，收率为40.9%。

（2）制备R-5-氯-1-氨基茚满

将上步所得R-5-氯-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐12.3g溶解于200ml水中，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH值至12，用二氯甲烷（100ml,50ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-5-氯-1-氨基茚满6.4g，收率为38.3%，ee值为99.2%。

（3）拆分剂L-扁桃酸回收

拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用二氯甲烷（150ml,100ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得L-扁桃酸20.8，收率为91.2%。

实施例2

（1）5-氯-1-茚酮肟的制备