[发明专利]一种克服停滞期、恒速释放疏水性药物的微球及制备方法

说明书

本发明提供了一种克服停滞期、恒速释放疏水性药物的微球及制备方法，该方法包括如下步骤：1）将疏水性药物和高分子材料溶解于有机溶剂中得到溶液A；2）将步骤1）所得物和内水相混合，乳化处理得到初乳，内水相用量与步骤1）中溶液A的体积比为1:5‑66.7；3）将步骤2）所得物加入到浓度为0.005‑0.05 g/ml的表面活性剂水溶液中，乳化处理得复乳，经搅拌至乳滴固化或有机溶剂挥发完全；4）对步骤3）所得颗粒进行干燥得到微球。本发明克服停滞期，获得恒速释放药物的微球，快速起效；微球中的有机溶剂残留在600ppm以下；无需再添加其他辅料。

技术领域

本发明属于疏水性药物控释制剂领域，具体涉及一种克服停滞期、恒速释放疏水性药物的微球的制备方法。

背景技术

缓释制剂的突出特点是能够在1次用药后在较长时间内持续释放有效剂量的活性成分，基于此特点，该类制剂特别适用于需要长期服药的慢性疾病，如糖尿病、精神分裂症等，尤其对半衰期短，采用常规剂型需频繁给药的药物，可明显提高患者顺应性；另外，该类制剂体内血药浓度变化小，可避免超过治疗范围的毒副作用，又能保持在治疗窗之内以维持疗效。口服缓释制剂因胃肠蠕动等生理条件的限制，通常只能持续1日至数日，而皮下或肌内注射给药的无菌微球（microspheres）可持续释放药物达数周，甚至数月。

然而，在现有技术中，利用微球包载疏水性药物实现长效还存在两个重要的难题尚未得到很好的解决：（1）现有包载有疏水性药物的微球往往存在长时间（数天，甚至数周）的停滞期，在此期间，药物释放量远未达到有效治疗浓度水平，因此需要患者配合加服常规药物，依从性差；（2）在微球制备过程中，为溶解药物和高分子材料会不可避免的使用有机溶剂，考虑到微球中残留的有机溶剂将会对人体造成不可预期的严重影响，因此如何最大限度的降低有机溶剂残留水平仍是本领域研究人员的重大攻关难题。

为了克服停滞期，中国专利CN103338752采用两种具有不同降解速率的高分子材料按照一定比例混合后包裹活性成分；美国专利US4897268则先采用单一高分子材料包裹活性成分，再用另一高分子材料包裹活性成分，其中两种高分子材料具有不同的降解速率，分别成球后再按照一定比例混合；上述两种方法均能克服停滞期，但是降解较快的高分子材料降解后的产物-乳酸和乙醇酸，会加速降解较慢的高分子材料降解，因此实际活性成分的释放行为，往往并不能通过参考两种高分子材料分别成球后的释放行为获得，使得处方筛选更加困难；此外，从药物经济学角度，为一种制剂选用两种高分子材料，或制备两种微球也不具有优势。中国专利CN102188384中，通过加入碱性添加剂，在释放初期加速水分子渗入微球内部，随着释放进行还可以中和微球降解过程中产生的酸性物质，从而间接调节活性成分的释放行为。但是增加一味辅料，往往需要相应增加大量质控研究工作，并且国家食品药品管理总局药品审评中心颁布的《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》中辅料选用的基本原则中规定：在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少。

因此，如何方便、经济、有效的克服疏水性药物微球存在的停滞期，仍是一个值得深入研究的方向。

为了解决有机溶剂残留的问题，初大丰等（用于治疗老年痴呆症的石杉碱甲长效缓释微球制剂研究，吉林大学博士论文，2007年）在冻干过程中采用甘露醇作为保护剂，最终升温至60℃真空干燥，解决了温度升高后微球粘连问题，但所用甘露醇用量高达50%，这与《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》中辅料选用的基本原则中规定：在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少是相矛盾的，此外该方法不适用于热敏感的药物。中国专利CN103462901在微球固化后，再采用乙醇作为桥梁溶剂清洗处理，可将终产品中的二氯甲烷含量降至600ppm；但在无菌操作生产环境下增加乙醇清洗步骤，无疑增加了染菌风险和操作的复杂性，并且桥梁溶剂乙醇残留也需在终产品中严格控制。而单纯依靠提高解析干燥阶段的最终温度和延长冻干时间使得有机溶剂至600ppm以下，有时并不奏效，并且这两种手段不仅浪费电力能源，对于温度敏感的样品还可能影响活性成分的稳定性，当解析干燥温度高于高分子材料T_g时，也容易造成微球粘连现象。