[发明专利]一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法

说明书

本发明提供了一种络氨酸酶抑制剂Foretinib的制备方法，即1，1‑环丙基二羧酸二乙酯选择性水解后与对氟苯胺酰胺化得到如式4所示的化合物，水解后再与4‑氨基‑2‑氟苯酚酰胺化得到如式6所示的化合物，4‑氯‑6‑甲氧基‑7‑喹啉醇与N‑(3‑氯丙基)吗啉发生取代得到如式8所示的化合物，如式6所示的化合物与如式8所示的化合物取代后得到目标产物N‑[3‑氟‑4‑({6‑(甲基氧基)‑7‑[(3‑吗啉‑4‑基丙基)氧基]‑喹啉‑4‑基}氧基)苯基]‑N’‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1，1‑二甲酰胺粗品，该粗品在乙醇/丙酮溶液中重结晶得到高纯度产品，总收率44‑55％。本发明方法过程简单易行，原料易得，总收率高，产品质量好，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种可用于调控蛋白激酶活性的化合物Foretinib的制备方法。

背景技术

Foretinib是法国Exelixis公司研发的作用于激酶c-Met和VEGFR/KDR的一种新型的双重酪氨酸激酶抑制剂，后续研发权利已转让给葛兰素史克公司。Foretinib是ATP竞争性的MET抑制剂。其为靶向Met、RON、Axl、VEGFR口服小分子酪氨酸激酶抑制剂。它以较高的亲和力与MET和VEGFR-2的ATP口袋相结合，竞争性抑制其活性。临床前研究显示，Foretinib通过直接影响细胞增殖、抑制肿瘤细胞入侵和血管生成抑制HGF和VEGF受体介导的肿瘤生长，还可以抑制缺氧和正常氧含量条件下肿瘤细胞的锚定非依赖生长。Foretinib用于治疗头部和颈部的周期性或者转移性的鳞状细胞癌已经处于二期阶段，对于乳腺癌、肾癌和胃癌等癌症的治疗已进入临床Ⅱ/Ⅲ期临床阶段，针对肺癌和肝癌的研究处于I期临床，有着广阔的研发前景。Foretinib的结构式如式1所示：

目前国际公开的Foretinib的主要合成工艺有：(1)专利WO2005/30140，(2)专利US2010/81805，(3)专利WO2010/56960，(4)专利WO2011/9095等，具体合成路线概述如下。

(1)2005年法国Exelixis公司公开的世界专利WO2005/30140提供了制备Foretinib的合成路线，合成路线如下所示。其中制备中间体N-(3-氟-4-羟基苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺得到的产物杂质多直接易行目标产物的纯度导致最终产物难以纯化，总产率只有5％左右，反应中得到的羟基保护基脱去用到贵金属钯碳，总成本高，且得到的Foretinib粗品需通过柱层析纯化得到，难以实现工业化生产。

(2)专利US2010/81805，相应的中国专利号为CN102227164，该专利中4-氯-6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉和N-(3-氟-4-羟基苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺直接进行缩合时用到贵金属钯催化剂且需要氮气保护，且合成N-(3-氟-4-羟基苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的方法繁琐，即，1,1-环丙基丙二酸与定量的对氟苯胺反应后，再与4-氨基-2-氟苯酚反应制得，易产生N-(4-氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的副产物。该路线总收率不足10％，总成本高，难以放大生产；