[发明专利]一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法

权利要求书

1.一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法，包括如下步骤：

(1)以如式2所示的1,1-环丙基二羧酸二乙酯为原料，在碱的作用下选择性水解、酸化得到环丙基-1,1-二甲酸单乙酯，环丙基-1,1-二甲酸单乙酯再与如式3所示的对氟苯胺酰胺化得到如式4所示的化合物，所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种；

(2)将步骤(1)中所得的如式4所示的化合物在有机溶剂介质中，碱的作用下水解，接着酸化，最后与如式5所示的4-氨基-2-氟苯酚酰胺酰胺化得到如式6所示的化合物；

(3)如式7所示的4-氯-6-甲氧基-7-喹啉醇溶于DMF中，在碱的作用下成盐后再与N-(3-氯丙基)吗啉在催化剂碘化钠或碘化钾作用下发生取代反应得到如式8所示的化合物；

(4)将步骤(2)中所得如式6所示的化合物在碱作用下成盐与步骤(3)中所得如式8所示的化合物在催化剂四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵或四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵作用下发生取代反应，重结晶后得到如式1所示的化合物。

2.根据权利要求1所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的选择性水解所用的有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，1，4-二氧六环中的一种或几种，水解的时间为24-48h，所述的酰胺化使用的酰化剂为草酰氯或氯化亚砜中的一种。

3.根据权利要求1所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱与如式2所示的化合物的摩尔比比为1：1，如式2所示的化合物和如式3所示的化合物的摩尔比为1：1。

4.根据权利要求3所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱为氢氧化钾。

5.根据权利要求1所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化锂中的一种，如式4所示的化合物与碱的摩尔用量比为1：2-1：5，如式4所示的化合物：酰化剂：三乙胺摩尔比为1：1：1-1：1.3：1。

6.根据权利要求1所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(2)中化合物4酰胺化使用的酰化剂为草酰氯或氯化亚砜中的一种。

7.根据权利要求1所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾中的一种。

8.根据权利要求1所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的催化剂为碘化钾或碘化钠中的一种，如式7所示的化合物与催化剂的摩尔用量比为1：0.05-1：0.1。

9.根据权利要求1所述的Foretinib的制备方法，其特征在于，步骤(4)中如式7所示的化合物与催化剂摩尔比为1：0.05-0.1，取代反应用的碱为碳酸铯，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾中的一种。