[发明专利]一种高纯度沙芬酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度沙芬酰胺的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一种终身性疾病，一旦患病则需终身治疗，药物治疗仍是目前最主要的方法。单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂通常作为单药治疗早期PD患者，或者被添加到晚期PD患者的治疗方案中以能更好地控制症状并减少所需的其他帕金森病药物的剂量。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组2014年推出的中国帕金森病治疗指南(第三版)中，推荐MAO-B抑制剂作为治疗帕金森早期的首选药物。

沙芬酰胺(safinamide)发挥治疗帕金森病相关的机制主要为抑制MAO-B的再摄取，其它机制包括阻滞钙通道、阻滞钠通道、抑制多巴胺的再摄取、抑制谷氨酸的释放。临床研究结果显示沙芬酰胺副作用低，未见严重不良反应发生。

沙芬酰胺(safinamide)，(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺(式一)是由致力于开发中枢神经系统疾病药物的制药公司纽隆(Newron)及其市场合作伙伴赞邦(Zambon)联合研制开发，主要用于治疗帕金森病，以甲磺酸沙芬酰胺盐的形式上市(式二)，于2015年3月获得欧盟上市批准，商品名Xadago。

目前，关于沙芬酰胺的制备方法已有研究报道，如：专利申请CN1027588C,WO2009074478，WO20090156678均报道了沙芬酰胺以及相关中间体的合成方法，这些方法都有类似的共同点：在制备沙芬酰胺时，将3-氟苄氯或3-氟苄溴与对羟基苯甲醛反应后，与L-丙氨酰胺发生还原胺化反应，制得沙芬酰胺；

沙芬酰胺合成时，采用了氰基硼氢化钠和pd/C两种方式对亚胺IV进行还原。

上述现有方法存在合成中副产物杂质较多，收率较低等缺点。因此，研究、开发反应条件温和，收率高的新合成路线具有重大意义。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种反应条件温和，收率更高的沙芬酰胺的制备方法。

本发明沙芬酰胺的制备方法包括如下步骤：

a、在碱性试剂和氢化试剂存在下，化合物5与化合物4发生还原胺化反应生成化合物3；其中，化合物4中的R选自甲基、乙基、芳基或苄基；

b、化合物3的发生氨解反应生成沙芬酰胺；

其中，上述a步骤中胺化反应可以采用常规的胺化反应溶剂，所用溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇中至少一种；a步骤中的反应温度优选为-10-50℃。

步骤a中所述的碱性试剂可以选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中至少一种；所述的氢化试剂可以为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或氢气；步骤a中所述碱性试剂、化合物5、化合物4和氢化试剂的摩尔比为1.5～1:1:1～1.2:1～1.1，当氢化试剂为氢气时，为了使反应充分，需要通入过量氢气。

进一步的，上述a步骤中所述的碱性试剂优选为三乙胺；所述的氢化试剂优选为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢气，氢化试剂为氢气时，所用催化剂为Pd/C；胺化反应所用溶剂更优选为甲醇或乙醇。

其中，为了提高反应收率及速率，a步骤中，还向反应体系中加入吸水剂；所述吸水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛中至少一种。吸水剂的加入量根据吸水剂的吸水能力，保证反应所产生的水分尽可能被吸收即可。

其中，上述b步骤发生氨解反应所用的溶剂可以采用氨解反应的常用溶剂，氨解反应所用的溶剂优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺的一种或两种混合；氨解反应所用氨试剂可以为10-25wt％氨水或氨气；氨解反应温度优选为室温-50℃。

进一步的，步骤b发生氨解反应所用的溶剂更优选为四氢呋喃、甲醇或乙醇；氨解反应所用氨试剂更优选为10-25wt％氨水。

进一步的，为了提高反应速率，氨解反应时还加入促进剂，所述促进剂为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。

其中，上述的化合物5可以采用市售商品或常规方法制备而得，优选采用如下方法：在碱性条件下，化合物7与化合物6按摩尔比1:0.8～1.2发生取代反应制备而成；

其中，化合物7化学式中的X为氯、溴或碘；

所述碱性条件所用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；碱性试剂与化合物6的摩尔比为1.5-1:1；