[发明专利](1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及氮杂双环甲酸草酸盐的制备方法，特别涉及(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法。

背景技术

S构型氮杂环作为立体化学中常见的化合物以及多种药物的重要中间体广泛被人关注。在早期工业合成中，人们常常得到消旋体，然后再用手性拆分去提纯，从而得到单一的对映体，这样有一半没有生理活性的异构体成为废物，浪费原料、增加成本。近几年来运用手性不对称合成法，筛选各种有机配体，使反应具有立体选择性，既提高收率又实现配体的可回收套用已成为的研究热点。但关于S构型氮杂双环甲酸的不对称合成的报道极少，而且拆分效果不尽人意。现有技术尽管也试图采用了立体化学选择性合成，探索各种配体，探索各种拆分体，但收效甚微。较好的手性合成结果也只是S:R=60:40，经手性拆分收率只有约40%，不易工业化生产。所以目前非常欠缺一种收率高、手性纯度高、易于放大的合成和拆分工艺。

本发明跟现有技术相比，可以大大提高手性合成的立体选择性，原子利用率提高，三废减少，更环保，合成配体可循环套用，手性拆分配体拆分得到的手性纯度高，易于放大生产。

现有技术中制备S构型的氮杂双环甲酸酯盐的方法主要有以下5条路线：

路线1：CN1451014公开了以(1S,3aR,6aS)-1-乙基-2-(苯基甲基)酯为原料，经过硼氢化钠还原，羟基保护，还原，脱Cbz保护制备(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸乙酯（盐酸盐）。具体合成路线如下所示：

该路线主原料价格昂贵，且多个步骤需要用硅胶柱层析分离和纯化产物，大大降低产物的收率，也增加了操作的难度和生产成本，不适合工业化大生产。

路线2：CN101291909公开了以(3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯（盐酸盐）为原料，通过氨基上保护，插羰，拆分，游离并上酯基保护基，氨基脱保护制备(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯（盐酸盐）。具体合成路线如下所示：

该路线避免了羧基手性碳的外消旋化，需要引入气体反应，反应在-78℃的低温操作。主要是拆分提纯后，另外一个构型的化合物完全损失，导致总收率不是很高，盐酸盐产物，极易吸潮不利于长期保存，需要进一步的优化以降低生产成本，减少三废。

路线3：CN103450066A公开了以3-氮杂双环【3.3.0】辛烷为原料，通过氧化，氰基加成，氰基水解，氨基上保护基，拆分，羧基酯化得到(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸酯（盐酸盐）。具体合成路线如下所示

该路线以3-氮杂双环【3.3.0】辛烷为原料，通过次氯酸盐和季铵盐，将仲胺氧化为烯胺，然后和金属氰化物在无机酸的条件下加成上氰基。氰基水解成羧酸，氨基上保护，拆分，游离得到(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸酯（盐酸盐）。但是其中金属氰化物在无机酸的条件下加成上氰基这一步风险非常大，会有大量剧毒的氰化氢气体产生，对安全造成非常不利的影响，不适合工业化大生产。

路线4：WO2010008828公开了使用单胺氧化酶生物催化合成(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸酯（盐酸盐）的方法，然而，生物酶首先要通过发酵制备，而市售的酶产品价格过高，导致工业化生产成本过高。

路线5：WO20140094616A1公开了以环戊烯甲醛为原料，通过和硝基甲烷的加成，醛基上保护基，硝基的还原，氨基上保护，醛基脱保护，关环，氰基取代，氰基水解，羧酸上酯基得到(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸酯（盐酸盐）。具体合成路线如下所示：

该路线用一个新的角度合成所需产物，且原料价格便宜易得，但是路线中使用到了硝基甲烷（易燃易爆），氰化钠（剧毒品），路线也非常长，总收率不是很高，不太适合工业化放大生产。

发明内容

本发明目的是提供一种S构型氮杂双环甲酸叔丁酯草酸盐的制备及拆分方法，主要解决现有合成方法少，手性纯度低，收率低等技术问题。