[发明专利]一种甘油果糖氯化钠注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种注射液，尤其涉及一种甘油果糖氯化钠注射液及其制备方法。

背景技术

甘油果糖氯化钠注射液在临床上属于降颅内压药物，疗效确切，深得医生和患者的好评。该注射液是高渗制剂，通过高渗透性脱水，能使脑水分含量减少，降低颅内压。本品降低颅内压作用起效缓慢，持续时间较长。适应症为：用于脑血管病、脑外伤、脑肿瘤、颅内炎症及其他原因引起的急慢性颅内压增高、脑水肿等症。甘油本来就是人机体内存在的物质，为糖水解的中间代谢产物，同时又是机体内脂肪或脂质合成的前体物质。果糖为葡萄糖的异构体，具左旋性，药理作用及应用基本上与葡萄糖同，具有直接供给热能、补充体液及营养全身的功效，并能在无胰岛素情况下代谢成糖原，因此比葡萄糖更容易吸收利用。然而，5-羟甲基糠醛(5-HMF)是果糖在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物(南京药学院药剂学教研组.药剂学[M].北京：人民卫生出版社，1985：509-11.)，在含糖注射液中作为一个重要的有关物质进行控制。

CN104666340A公开了一种甘油果糖氯化钠注射液，采用低温配制和超滤新技术、制备过程中不加任何辅料、不加活性炭，这样就解决了果糖不稳定问题(产生5-羟甲基糠醛)和活性炭残留的安全性问题。但是低温配制对生产环境要求苛刻，提高了生产成本，不利于工业化大规模生产。

CN103417568A公开了一种产品不添加稳定剂且5-羟甲基糠醛的吸收度小于0.6的制备方法，包括依次向接入占配药总体积30％的注射用水的浓配罐中加入处方量的氯化钠、甘油、果糖，待原料全部溶解后，打开浓配罐出液口、稀配罐进液口，打入稀配罐；用注射用水补体积至99％，调节pH值在3.8～4.2之间；经装有0.22μm聚醚砜滤芯的终端滤器过滤后进入灌装，即得所述注射液。该专利技术的制备工艺繁冗复杂，不利于车间生产操作。

CN102188437A和CN1864693A公开的方法生产的甘油果糖氯化钠注射液稳定性差，主要表现在5-羟甲基糠醛偏高，甚至在生产及贮藏期内超标，不符合中国药典的规定，降低了用药的安全性。

CN101991589A中提出使用的稳定剂为依地酸二钠、依地酸钙钠、柠檬酸三钠、柠檬酸钾，其中依地酸二钠、依地酸钙钠主要用于跟金属结合成为稳定而可溶的络合物，以除去溶液中的金属离子，柠檬酸三钠、柠檬酸钾作为pH稳定剂，用于稳定pH，但对果糖降解的保护作用有限。

发明内容

由于甘油果糖氯化钠注射液的质量要求很高，其中5-羟甲基糠醛的限量要求极严，因此本发明人针对现有技术的不足，通过对处方进行大量试验研究，提供一种稳定的甘油果糖氯化钠注射液。

为了实现本发明的目的，发明人在试验中考虑到，5-HMF由果糖脱水生成，分子中含有一个呋喃环，一个醛基和一个羟甲基，如果加入一种物质，抑制该脱水反应，则可以从根本上降低5-HMF的含量。经过大量实验，发明人意外的发现聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯可以有效抑制果糖脱水反应。但即使如此，降解产物5-HMF仍有增加的趋势，在上述试验研究基础上，发明人又尝试了其他方法，最终发现用枸橼酸调节pH的协同作用下，5-HMF在长期贮存过程中基本不变。

具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：一种甘油果糖氯化钠注射液，该注射液中含有聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。

更有优选地，本发明的目的还可以这样实现：所述的甘油果糖氯化钠注射液，其中果糖与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为1：0.05-0.6。

进一步优选地，如上所述的甘油果糖氯化钠注射液，其中果糖与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为1：0.1-0.3。

在本发明所有选的实施例中，如上所述的甘油果糖氯化钠注射液，其由甘油、果糖、氯化钠、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、pH调节剂和注射用水配制而成。再进一步优选地，所述的pH调节剂为柠檬酸。

再进一步优选地，如上所述的甘油果糖氯化钠注射液，其中的pH调节剂调节该注射液的pH为4.0-6.0。

本发明还提供了一种上述甘油果糖氯化钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：将甘油、氯化钠加入注射用水中溶解，然后加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解，接着加入果糖溶解，以柠檬酸水溶液调节pH值为4.0-6.0，加注射用水至全量，活性炭吸附，过滤，灌装，灭菌，灯检，包装。

进一步优选地，如上所述的甘油果糖氯化钠注射液的制备方法，其中以柠檬酸水溶液作为pH调节剂调节pH值为4.0-5.0。