[发明专利]一种碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

碳青霉烯类药物是美国医药研究人员于20世纪70年代开发的一类β-内酰胺抗生素，对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌和厌氧菌均有强大的抗菌活性；特别是1β-甲基碳青霉烯类，包括美罗培南(Ⅱ)、厄他培南(Ⅲ)、多尼培南(Ⅳ)等，对β-内酰胺酶及肾脱氢肽-1酶稳定，因而对许多耐药菌有很好的抗菌作用。随着青霉素、头孢菌素耐药菌的出现，碳青霉烯类抗生素特别是1β-甲基碳青霉烯类抗生素已成为当前治疗多重耐药菌感染的最主要的抗菌药物之一。

美罗培南的结构式：

厄他培南的结构式：

多尼培南的结构式：

在对碳青霉烯类原料药进行质量研究时，需要使用杂质的对照品对原料药中的杂质进行定性定量研究，以确保产品符合用药要求。因此，开发一种能够制备高纯度的杂质的方法十分必要。

开环杂质是碳青霉烯类抗生素的最主要的杂质之一，其具有式(Ⅰ)所示的结构：

式(Ⅰ)中R表示美罗培南、厄他培南和多尼培南的支链；

美罗培南支链：

厄他培南支链：

多尼培南支链：

目前，关于碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备，少见报道。

发明内容

本发明提供一种碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，碳青霉烯类抗生素包括美罗培南、厄他培南和多尼培南，该方法操作简单，反应时间短，产物纯度在95％以上，可直接作为对照品对碳青霉烯类抗生素开环杂质进行定性定量研究，从而更有效地控制产品质量。

本发明的技术方案如下：

一种碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，该开环杂质具有式(Ⅰ)所示的结构：

式(Ⅰ)中R表示美罗培南支链、厄他培南支链或多尼培南支链；

包括步骤如下：

(1)将碳青霉烯类抗生素加入碱性溶液中，搅拌反应1～4h；

(2)将步骤(1)反应后的物料调节pH至6.0～9.0；

(3)将步骤(2)调节pH后的物料冻干，即得式(Ⅰ)所示产物。

根据本发明，优选的，步骤(1)中所述的碳青霉烯类抗生素为美罗培南、厄他培南和多 尼培南。

根据本发明，优选的，步骤(1)中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化锂溶液，进一步优选为氢氧化钠溶液；

优选的，碱性溶液的浓度为0.05～1mol/L，进一步优选为0.05～0.2mol/L；

优选的，搅拌反应的温度为0～20℃，进一步优选0～5℃；

优选的，碳青霉烯类抗生素与碱性溶液中碱的摩尔比为1:(3～12)。

根据本发明，优选的，步骤(2)中调节pH所用的试剂为酸，进一步优选盐酸、甲酸、醋酸或磷酸；

优选的，调节pH至7.0～8.0。

根据本发明，优选的，步骤(3)中冻干的方式如下：

于-30～0℃恒温10～60h，然后升温至10℃，恒温3～5h；再升温至40℃，恒温3～5h；最后升温至50℃，恒温3～5h；

进一步优选的，冻干过程中保持真空度为80～120mtorr；

进一步优选的，于-20℃～-10℃，恒温24～48h；

进一步优选的，由-30～0℃升温至10℃的升温时间为1h，由10℃升温至40℃的升温时间为1h，由40℃升温至50℃的升温时间为0.5h。

本发明所述的美罗培南支链、厄他培南支链和多尼培南支链的结构如下：

美罗培南支链：

厄他培南支链：

多尼培南支链：

本发明的原理：

碳青霉烯类抗生素对高温、高湿、pH等环境的变化非常敏感，在高温、高湿或高pH环境下，碳青霉烯类抗生素的β-内酰胺环极易开环生成开环物杂质，并随着时间延长逐渐转换成二聚体杂质。

本发明在研究过程中发现，合适的碱溶液浓度会提高碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备纯度，碱溶液浓度过高则生成的开环杂质纯度下降；开环反应完成后需用酸中和至合适pH范围，否则开环物杂质会进一步反应生成二聚体杂质，从而影响开环杂质的纯度。