[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙分散片及其制备方法

说明书

本发明公开一种瑞舒伐他汀钙分散片，其包括如下重量份的组分：瑞舒伐他汀钙固体分散体1份，赋形剂1‑2份，崩解剂0.1‑0.5份，稳定剂0.01‑0.02份。本发明还提供了所述瑞舒伐他汀钙分散片的制备方法。本发明所述的瑞舒伐他汀钙分散片溶出度好，稳定性高，且制备方法简单，适合于大规模生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种瑞舒伐他汀钙制剂及其制备方法，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙分散片及其制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名“CRESTOR”(中文商品名：可定，“CRESTOR”为阿斯利康集团公司的注册商标)。

瑞舒伐他汀钙，英文名：Rosuvastatin Calcium，CAS登记号：147098-20-2，化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)。分子式：(C₂₂H₂₇FN₃O₆S)₂·Ca，结构式为：

瑞舒伐他汀钙是全合成的单一对映异构体的第三代他汀类药物，属β-羟-β-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有血脂调节作用。瑞舒伐他汀钙片是一种降血脂类固体口服制剂，在胃肠道中必须首先在胃肠液中溶出才能被吸收并到达体循环，药物在体内的释放和吸收直接影响其药效。提高该药溶出度是控制药品制剂质量的一个重要指标。因此，研究瑞舒伐他汀钙片的体外溶出行为意义重大。

由于瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常不稳定，尤其是碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合生成内酯，因此在较高温度或较高湿度环境中，瑞舒伐他汀钙很容易降解，形成的主要产物为(3R，5S)内酯降解产物和氧化产物，从而给制剂生产和储存造成困难。由此可见，通过处方筛选和制备工艺研究制备一种稳定性强的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂显得尤为重要。

WO01/054669公开了一种含有HMG-CoA还原酶抑制剂的片剂，通过向制剂处方中加入Mg盐、Zn盐、Al盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。这种方法在增加制剂稳定性的同时，却给制剂带来了杂质含量增加较快的问题。

WO2008/035128公开了一种包含无定形瑞舒伐他汀钙的新型药物组合物，通过加入氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝等碱性物质，来提高制剂的稳定性。然而，大量的碱性剂的加入并不利于药物制剂成型，且进入人体后碱性剂还可能导致多种预料不到的副作用，甚至可能导致药物生物利用度的下降。

CN102028658A公开了一种瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂，由瑞舒伐他汀钙，大豆卵磷脂，胆固醇，吐温80，去氧胆酸钠制成。通过制成脂质体制得的瑞舒伐他汀钙固体制剂虽然增加了稳定性，然而由于脂质体制剂工艺复杂，质量难以控制，且作为辅料的磷脂价格非常高，导致制剂成本高，不利于生产销售。

另外，由于瑞舒伐他汀钙在水中或0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶，因此按照常规方法制备的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂，均存在累积溶出度不高，体内生物利用度较低的问题。同时，虽然瑞舒伐他汀钙的降脂作用显著，但是较大剂量(10-40mg)服用时易产生血药浓度的“峰谷”波动，从而发生如横纹肌溶解症、蛋白尿、肾病、肾衰竭、肝毒性、咽炎、头痛和流感样症状等不良反应。

发明内容

为了解决现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题之一是提供一种瑞舒伐他汀钙分散片。

一种瑞舒伐他汀钙分散片，其包括如下重量份的组分：瑞舒伐他汀钙固体分散体1份，赋形剂1-2份，崩解剂0.1-0.5份，稳定剂0.01-0.02份。