[发明专利]一种加巴喷丁的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及加巴喷丁的技术领域，尤其涉及一种加巴喷丁的制备方法。

背景技术

加巴喷丁，学名1-(氨基甲基)环己烷乙酸，是一种新颖的抗癫痫药，它是γ－氨基丁酸(GABA)的衍生物，其药理作用与现有的抗癫痫药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是改变GABA代谢产生的。加巴喷丁在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用，另外，在动物痉挛、镇痛和肌萎缩性侧索硬化模型中也显示作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障，同其它抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障，同其他抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。用于常规抗癫痫药不能满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痫患者、以及局限性发作并继而全身化的癫痫患者的附加治疗。

现有技术中制备得到的加巴喷丁收率低。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种加巴喷丁的制备方法，该方法原料易得，制备得到的加巴喷丁的收率高。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

一种加巴喷丁的制备方法，包括如下步骤：

1)将环己酮与氰乙酸甲酯置于反应釜中，加入醋酸铵、甲醇，开搅拌在低温浴中缓慢滴加氨水反应12～24h，过滤后制备得到α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐；

2)在高温液态水中分批加入α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐，加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到环己基二乙酸；

3)在环己基二乙酸中加入尿素，加热反应2～4h，冷却至室温后加入乙醇-水溶液，加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到3,3-五亚甲基戊二酰亚胺；

4)将3,3-五亚甲基戊二酰亚胺溶于氢氧化钠水溶液中，滴加次氯酸钠和氢氧化钠的混合溶液反应1～3h，滴加盐酸调节pH为1～2，得到加巴喷丁盐酸盐；

5)将加巴喷丁盐酸盐溶于氢氧化钠，经过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁。

步骤1)中，所述环己酮与所述氰乙酸甲酯的摩尔比为1：(2～3)，所述环己酮与所述甲醇的质量比为1：(3～5)，所述环己酮与所述氨水的摩尔比为1：(2～4)。优选地，所述低温浴的温度为-5～-10℃。

步骤2)中，所述高温液态水的温度为150～200℃。

步骤3)中，所述环己基二乙酸与所述尿素的摩尔比为1：(1.2～1.6)。优选地，所述乙醇-水溶液为质量分数50％的乙醇-水溶液。

步骤4)中，所述3,3-五亚甲基戊二酰亚胺与所述次氯酸钠的摩尔比为(1～1.5)：1。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：氰乙酸甲酯与氨水反应生成氰乙酰胺，氰乙酸甲酯与环己酮进行亲核加成后脱水缩合反应生成烯酯，在醋酸铵的碱性条件下，以甲醇为溶剂，氰乙酰胺与烯酯经环状过渡态进行环合加成，得到2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈，然后与过量的氨水反应生成α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐；α，α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐在高温液态水中发生水解，经加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到环己基二乙酸，高温液态水自身具有酸催化与碱催化的功能，能同时溶解有机物和无机物的特性，能减少甚至消除无机酸、碱的使用；使用高温液态水提高了环己基二乙酸的收率，也防止产生大量酸液；环己基二乙酸熔融脱水变成环己基二乙酸酐，与尿素反应，经加热回流，经结晶、抽滤、干燥后得到3,3-五亚甲基戊二酰亚胺；将3,3-五亚甲基戊二酰亚胺溶于氢氧化钠水溶液中，滴加次氯酸钠和氢氧化钠的混合溶液反应1～3h，滴加盐酸调节pH为1～2，得到加巴喷丁盐酸盐；将加巴喷丁盐酸盐溶于氢氧化钠，经过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁；本发明采用的原料都是常见易得的，制备得到的加巴喷丁的收率高。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。

如无具体说明，本发明的各种原料均可市售购得，或根据本领域的常规方法制备得到。

实施例1