[发明专利]一种卡谷氨酸固体组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种卡谷氨酸固体组合物及其制备方法。

背景技术

卡谷氨酸适用于治疗由N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)缺乏引起的高氨血症。NAGS缺乏是一种十分罕见的遗传性疾病，可发生于出生后不久的婴儿。它作为一种先天性的尿素循环障碍性疾病，在大多数情况下易引起急性氨解毒功能丧失并最终导致死亡产生。在欧盟，预计NAGS缺乏症的发病率为0.00125/10000。因此，卡谷氨酸作为一种孤儿药适用于治疗该类疾病。

尿素循环是氨唯一的消除途径。在正常线粒体中，N-乙酰谷氨酸(NAG)是氨甲酰磷酸合成酶(CPS)必须的构象激活剂,这种酶能够产生尿素循环的第一步底物，即氨甲酰磷酸。NAG是由NAGS从乙酰-CoA和谷氨酸在线粒体中产生。在NAGS缺乏时,NAG的产生受到破坏。NAGS缺乏能够引起各种神经和胃肠道(包括肝)的症状，它的严重性主要依赖酶缺乏的程度。该病如未被发现或未能得到及时治疗可引起死亡。目前，DNA检测可诊断该病是否存在。

卡谷氨酸的化学名为N-氨基甲酰基-L-谷氨酸，是一种中性二羧酸。本品为白色结晶性粉末，在热水中溶解，冷水中微溶，在有机溶剂中几乎不溶；其化学结构式如下：

卡谷氨酸较不稳定，在湿热的影响下易缓慢降解，主要的降解产物是水合-5-丙酸(hydantoin-5-proprionicacid,5-HPA)和二氮杂-1,3-二酮-2,4-羧基-7-环庚烷(diaza-1,3-dione-2,4-carboxy-7-cycloheptane，Diaza)。所以，本原料药对制剂的成型工艺要求较高。

本领域人员熟知，片剂是药用活性成分口服给药的典型制剂和临床应用最广泛的剂型之一，其制备方法主要包括湿法制粒、干法制粒后压片或直接压片。其中所选择的辅料种类和制备方法应要求其能够保持药用成分的稳定性，并且能够保证所述制剂具有良好的崩解能力和溶出度。

上述制备方法中，湿法制粒的颗粒具有外形美观、流动性和压缩成型性好等优点，然而，湿热对卡谷氨酸原料药质量影响较大，极易使其降解并产生杂质，对制剂工艺生产要求较高；干法制粒的最大优点在于物料不需经过湿热的过程，对受湿热易变质的药物来说，可提高产品的质量；直接压片法不需制粒、干燥等过程，能够减少有关物质的产生并降低生产成本，提高片剂质量。

目前，已上市产品卡谷氨酸片采用的是湿法制粒压片法，该方法对制剂生产工艺要求较高，具体是将原料药和辅料混合均匀后加入粘合剂制粒，过筛并干燥整粒压片，其涉及到制粒及干燥工序，由于原料药的湿热稳定性差，极易引起主药的降解和有关物质的产生。

本发明制剂中卡谷氨酸药物的规格较大，且在冷水中仅微溶，提高药物的溶解度及溶出效率是需要解决的技术难题。

发明内容

本发明目的在于克服原有制剂工艺中卡谷氨酸对湿热不稳定，容易降解并有关物质升高的技术问题，提供一种操作步骤简单，工艺参数稳定、重现性良好的制备工艺，且适合工业化生产。

针对卡谷氨酸受湿热易降解，尤其是接触有机溶剂或水后在受热条件下有关物质升高的技术难题，制剂成型工艺采用粉末直接压片的方法能够规避此类问题。

针对本品规格较大(200mg)及原料药在冷水中微溶的性质，要求解决药物快速溶出的难题，发现在处方中使用微晶纤维素单独或和其他辅料合用作为填充剂，能够加速片剂的崩解，从而有利于药物的溶出；此外，在处方中同时加入少量辅料十二烷基硫酸钠，可以达到促进药物快速溶出的目的。同时，还发现十二烷基硫酸钠单独或和助流剂一起加入混合辅料中，能够很好的改善混合辅料的流动性和片剂可压性，片剂制备工艺参数稳定、重现性良好。本发明限定了微晶纤维素和十二烷基硫酸钠的在处方中的用量比例，起到了良好的效果。

本发明提供了一种溶出快速、质量稳定的卡谷氨酸固体组合物，其包括卡谷氨酸及药剂学上可接受的辅料。该组合物的辅料包括微晶纤维素和十二烷基硫酸钠，还包括其他填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂中的一种或几种。