[发明专利]一种依匹斯汀中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依匹斯汀中间体N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的制备方法。

背景技术

依匹斯汀(Epinastin)的化学名称为3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓(Ⅲ)。本品为抗组胺药，是组胺H₁受体拮抗剂。临床上主要用于治疗过敏性鼻炎、皮炎、湿疹、荨麻疹和支气管哮喘等疾病，其作用性强，疗效显著，安全性好。该药品由日本BoehringerIngelheim和Sankyo公司研发，于1994年以Alesion为商品名在日本上市，成为第二代抗组胺药。N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺(Ⅰ)是依匹斯汀合成过程中的重要中间体。

目前公开的专利和文献资料报道的制备N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的方法主要有以下几种。

日本发明专利JP2004292364中将起始原料2-氨基二苯甲酮的羰基还原为亚甲基采用在碱性条件下用水合肼进行还原。该方法使用的水合肼毒性较大，对操作人员的身体健康造成一定的伤害。同时需要引入高沸点溶剂作为反应溶剂，造成了溶剂难以回收再利用，而且所需的反应温度较高，反应时间长，能耗高，增加了合成成本，限制了其工业化生产。

中国专利CN103012408中将起始原料2-氨基二苯甲酮的羰基还原为亚甲基一种是采用硅烷试剂作为还原剂。该方法还原反应使用硅烷试剂，并以三氟乙酸作为反应溶剂。此工艺反应不彻底，后处理过程繁琐，收率较低，而且硅烷试剂价格较高，三氟乙酸对设备腐蚀大，大大提高了生产成本，也给设备的管理和维护带来一系列复杂问题，不利于其工业化。另一种是先用硼氢化钠将羰基还原为羟基，接着用硅烷试剂还原为亚甲基。该合成方法过程繁琐，产品收率较低，并且硼氢化钠价格昂贵，均极大限制了其工业化生产。

上述将羰基还原为亚甲基的合成方法存在诸多问题，均不利于工业化生产。因此，目前需要一种新的技术方案，既能获得较高的收率和纯度，又能降低生产成本，同时减少“三废”的产生，符合环保要求，适合工业化大规模生产。

发明内容

为了克服上述工艺中存在的不足，本发明的目的在于提供一种新的依匹斯汀重要中间体N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的制备方法。

本发明的制备方法包括以下步骤：

(1)起始原料2-氨基二苯甲酮与氯乙酰氯进行酰化反应；

(2)反应完毕，水洗，有机相干燥，抽滤，蒸干溶剂得到中间体Ⅱ；

(3)接着中间体Ⅱ与还原剂进行选择性还原反应；

(4)反应完毕，过滤锌泥，滤液减压浓缩，加水析出固体，抽滤，干燥，得到中间体Ⅰ。

其合成路线如下：

其中步骤(3)中所述还原反应的有机溶剂选自下列非极性溶剂中的一种或多种：二氯甲烷、四氯化碳、乙醚、二氧六环、四氢呋喃等，优选二氯甲烷。

步骤(3)中所述选择性还原反应是在Zn粉存在下通入HCl气体；所述中间体Ⅱ与Zn粉的摩尔比为1:1~5，优选1:3.5。

步骤(4)中所述选择性还原反应的反应温度-10~10℃，优选0℃；反应时间0.5~2h，优选1h。

本发明具有以下有益效果：

(1)以2-氨基二苯甲酮为起始原料先酰化后还原，避免采用Zn-HCl先还原时原料2-氨基二苯甲酮在反应过程中生成盐酸盐。该方法不仅缓和了反应条件，而且缩短了反应时间，极大简化了后处理过程。同时避免了有毒物质和高沸点溶剂的引入，降低了能耗，极大减少了“三废”物质的排放量，使本工艺条件更加符合环保的要求，利于其工业化生产。

(2)由于中间体Ⅱ的结构中同时存在饱和羰基和酰胺羰基，但只需还原饱和羰基保留酰胺羰基，因此需选用具有高选择性的还原试剂。该方法采用具有高选择性的金属还原试剂锌作为还原剂，以HCl气体作为质子源进行选择性还原反应，将饱和羰基还原为亚甲基并保留酰胺羰基。

(3)该工艺操作安全简便，反应周期短，生产成本低，环境污染小，符合可持续发展战略，是一种环境友好的合成方法，并且产品收率和纯度较高，质量稳定且可控，适合工业化大规模生产。

具体实施方式

以下通过实施例进一步阐述本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1：