[发明专利]一种4-羰基-脯氨酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学研发和生产领域，具体涉及药物中间体4-羰基-脯氨酸衍生物的合成方法。

背景技术

4-羰基-脯氨酸衍生物是一类重要的药物中间体，可以用于某些降血压药物和抗肝炎类药物的合成。通常由手性4-羟基-脯氨酸衍生物经氧化得到。现有文献报道主要有如下几种：

1）DMSO氧化法[J.Org.Chem,1992,57(19),5264-5268;US20020193399]

该方法的主要缺点是采用超低温氧化方法，设备要求高，反应条件苛刻。而且反应产生二甲硫醚，气味难闻，环保污染大。因此不适合工业生产。

2）重金属氧化法[J.Am.Chem.Soc.1957,79(5):185-192;J.Org.Chem.2001,66(10):3593-3596,WO200487646;US2003171309;WO20045249;WO200582848,CN201210334869]

该方法的主要缺点是以重金属镉的氧化物为氧化剂，环保污染大。因此不适合工业生产。

3）贵金属催化氧化[DD19890327079]

以贵金属钌的氧化物为催化剂，以次氯酸钠为氧化剂，价格昂贵，不易回收，生产成本高，不适合工业化生产。

4）TEMPO催化剂法[WO20120158861,US2010272681,Org.Pro.Res.Dev.2015,19,1,270-283;CN200510030291;WO2015/19238]

WO20120158861的方法以TEMPO为催化剂，以次氯酸钠为氧化剂，在乙酸异丙酯中反应，经后处理后得到产品，但收率较低，只有65%；US2010272681所述方法和条件与WO20120158861相同；Org.Pro.Res.Dev.2015,19,1,270-283所述条件为US2010272681的公开，所不同为采用二氯甲烷为溶剂。CN200510030291所述方法为以TEMPO为催化剂，有机活性氯、溴为氧化剂，生成有机废物多；WO2015/19238以TEMPO为催化剂，有机活性氯三氯异氰尿酸为氧化剂，在乙酸乙酯中反应得到产品，但生成有机废物多。

上述方法均采用TEMPO为催化剂，氧化剂分别为次氯酸钠和有机活性氯、溴，操作相对简便易行。但是由于次氯酸钠为液体氧化剂，储存和运输比较麻烦，而有机活性氯、溴氧化剂产生的有机废物比较多，环保压力大。

发明内容

本发明目的在于提供易于工业化、成本低廉的一种氧化所述4-羟基-脯氨酸衍生物得到4-羰基脯氨酸衍生物方法。具有操作简便、环境优化等优势。

本发明是通过以下技术方案实现上述目的的，一种由4-羟基-脯氨酸衍生物合成4-羰基-脯氨酸衍生物的方法，4-羟基-脯氨酸衍生物在催化剂2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物类化合物的作用下，在溶剂中与氧化剂反应得到4-羰基-(S)-脯氨酸衍生物，反应方程式如下式所示：

式中：

R₁=甲酸酯类保护基、酰基保护基中任意一种；

R₂=羟基、烷氧基、取代氨基中任意一种；

所述催化剂取代2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物类化合物为以下结构所示化合物中的任意一种：

所述氧化剂为次氯酸钙、次氯酸叔丁酯、二溴海因、二氯海因氧化剂中任意一种，优选次氯酸钙。

上述R₁为苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、苯甲酰基中任意一种。

所述R₂为羟基、甲氧基、乙氧基、苄基氧基、N,N-二甲胺基中任意一种。

所述氧化剂与4-羟基-脯氨酸衍生物的摩尔比为0.5-2.5之间。

所述催化剂摩尔用量为原料4-羟基-脯氨酸衍生物的0.1%~10%。

所述溶剂为氯代烃或酯类非质子性溶剂，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮。

与现有技术相比本发明具有如下优点：