[发明专利]一种介孔门控型的Fe2+供体与Fe2+依赖性抗肿瘤药物共转运体系及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种介孔门控型的Fe²⁺供体与Fe²⁺依赖性抗肿瘤药物共转运体系及其制备方法与应用。

背景技术

1．Fe²⁺供体和Fe²⁺依赖性药物（青蒿素类)共转运可显著增强治疗作用

青蒿素( artemisinin，ART) 是从中药黄花蒿中分离得到的倍半萜内酯化合物，随后又合成了一系列衍生物（双氢青蒿素，青蒿琥酯等），被广泛用于疟疾的治疗。已有实验证明，青蒿素类药物（为了方便，以下文中以青蒿素（ART）代表）除具有上述治疗作用外，还对肿瘤细胞有很强的杀伤作用。

肿瘤细胞内的Fe²⁺能和青蒿素类分子内特有的过氧桥结构( -O-O-) 反应，产生以碳原子为核心的自由基或亲电子化合物。此类产物为强烷化剂，通过攻击细胞膜性结构或直接氧化蛋白质分子，以及破坏DNA结构而诱发机体氧化应激反应，导致细胞死亡，为一类Fe²⁺依赖性抗肿瘤药物。因此，Fe²⁺是青蒿素类药物发挥其肿瘤细胞杀伤作用的必要条件。

那么如何使该类药物最大程度的发挥抗肿瘤作用呢？设计Fe²⁺和该类药物的共转运体系将会有效解决该问题。

有文献报道使用转铁蛋白（体内唯一能够转运铁离子的内源性蛋白）介导青蒿素类药物传递，从而实现Fe²⁺和该类药物的共转运，对人肝癌(HepG2)及肺癌(A549)细胞株均有良好的抗肿瘤效果。但是，该递药体系存在Fe²⁺转运量有限、载药量偏低、机制单一等缺点。

2．中空介孔四氧化三铁（Hollow IONPs）的特点

Hollow IONPs内部具有较大的中空结构，其中空和孔道结构均可荷载药物，具有很高的药物荷载能力。而且具有pH响应型释药功能。在人体中性环境下，Hollow IONPs能够保持结构的完整性，而在肿瘤部位偏酸性环境下，Hollow IONPs结构会逐步消蚀，荷载的药物随之释放进入肿瘤细胞，实现肿瘤靶部位定点释药的目的，减少药物的毒副作用。同时由于空心球壳层的保护作用，药物在输送过程中可避免与血浆蛋白或其他生物分子相互作用，因此，可保护药物避免被酶解。

另外，Hollow IONPs在交变磁场照射下可以产生热和活性氧。与传统热疗方式（射频、超声、微波等）相比，交变磁场介导的热疗可以在更低的培养温度及更短时间内显著增加细胞膜及血脑屏障的穿透性，为肿瘤治疗提供了一个安全有效的治疗方式。利用Hollow IONPs在交变磁场照射下产生活性氧的性质，可实现磁动力学治疗-化疗协同治疗目的。

3．透明质酸（HA）修饰纳米载体的优势

HA因其亲水性、良好的生物相容性、生物可降解性、非免疫原性、肿瘤靶向性（受体为CD44）等优势已作为药物载体或靶向分子应用于药物新型给药系统中, 并已成为近年来肿瘤治疗研究的热点，被广泛应用于靶向分子成像、靶向药物以及基因治疗等方面。HA修饰的纳米粒不仅可以增加其亲水性和稳定性，延长血液循环时间, 还能提高纳米粒的肿瘤靶向性。

另外，由于肿瘤处与正常组织处的 pH 差异，使 pH 响应性药物控释载体在治疗肿瘤方面有着很大优势。利用 pH 响应性化学键修饰纳米载体，是构建 pH 响应性载药体系的重要途径。而腙键具有显著的pH敏感性，在偏酸性生理环境下（如肿瘤，pH＜7）会很快水解，而在中性生理环境中则稳定存在（如血液，pH 7.4）。因此利用腙键可实现客体分子在肿瘤部位的定点释放，具有广阔的应用前景，但至今未见有利用Hollow IONPs对交变磁场的敏感性，可以通过交变磁场远程调控，实现对肿瘤的定位多机制治疗药物的公开报导。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种介孔门控型的Fe²⁺供体与Fe²⁺依赖性抗肿瘤药物共转运体系及其制备方法与应用，可有效解决介孔门控型的Fe²⁺供体与Fe²⁺依赖性抗肿瘤药物共转运体系的制备，实现在制备治疗抗肿瘤药物中的应用问题。