[发明专利]吡唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，特别是涉及吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其应用。

背景技术

结核病(Tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)感染引起的，是全球流行最广的疾病之一。在人类结核病中，最常见的是肺结核，占各器官结核病总数的80-90％。由于耐药结核菌的出现和艾滋病的并行感染，使得现有临床药物的治疗效果大大降低。

根据第18次WHO全球结核病报告显示，在2012年世界范围内约有860万人结核病新生患者，死亡人数达到130万人。在中国，结核病的发病率占世界发病率的12％(100万人)居世界第二，死亡人数4.4万居世界第五。而且耐多药结核菌在世界范围内进一步广泛传播，2012年约有45万的新生耐病例。而我国是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一，约有1.6万人被报道为耐多药结核病。

目前使用的治疗方案是一线药物异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇等与二线药物的联合用药，治疗时间达6-9个月，且对耐药结核菌和持留菌没有较好的治疗效果，给患者带来很大的困扰和经济负担。目前使用的一线抗结核药物的耐药机理都已比较明确，主要原因是由于药物的不当使用，导致相应的作用靶点基因或药物活化相关酶基因或者相关调节基因发生突变，致使药物失效。因此，在全球抗结核药物开发联盟(the Global Alliance for TB Drug Development)的发动下，人们又开始重新关注抗结核药物的研发工作。新型的药物应当具有以下特征：①开发能将治疗周期缩短的新药；②开发对耐药结核菌有疗效的药物；③开发可有效治疗潜伏态细菌感染的新药。

抗结核药物的研究与开发主要有三个方面：天然物筛选、新结构类型化合物设计合成、抗菌药物的再修饰。近年来国内外一些新合成的抗结核药物有喹啉类、硝基咪唑吡喃类、恶唑烷酮类、吡咯类、咪唑并吡啶类等。2012年底，双芳基喹啉类药物bedaquiline被FDA加速批准上市，作为成人耐多药结核病联合治疗方案的组分之一，这也是自1970年引进利福平以来首个新型抗结核药物。但是后续的临床试验表明bedaquiline还表现出一定的毒副作用，安全隐患依然存在。所以进一步开发安全有效的抗结核药物以克服临床上耐药性结核病的危害具有重大意义。

发明内容

基于此，本发明的目的在于提供一种吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其应用。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

具有式(Ⅰ)结构特征的吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子：

m为0,1,2,3或4；n为0或1；V为CH或N；W为CH或N；X任选自：CH,O,N或S；Y任选自：CH,O,N或S；Z任选自：CH,O,N或S；L任选自：C₀～C₅直链或支链的烷烃；R₈为H或甲基；

R₁任选自:1)H；2)卤素；3)O_aC₁～C₅烷基；4)C₃～C₆环烷基；5)芳基；6)氨基，羟基，氰基，硝基；7)杂芳基；所述烷基、芳基、环烷基和杂芳基分别任选被0，1，2或3个选自R₆的取代基取代；

R₂任选自:1)H；2)O_aC₁～C₅烷基；3)C₃～C₆环烷基；4)芳基；5)杂芳基；

所述烷基、芳基、环烷基和杂芳基分别任选被0，1，2或3个选自R₆的取代基取代；