[发明专利]一种非洛地平缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂技术领域，属于缓释制剂技术，具体涉及一种非洛地平缓释片及其制备方法。

背景技术

非洛地平(felodipine)，为白色至淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭无味；遇光不稳定，在水中几乎不溶，其化学名为2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，分子式为C₁₈H₁₉C_l2NO₄，分子量为384.2538，结构式如下：

国内外大型临床试验(如HOT国际研究、HOT中国研究、中国FEVER研究等)证明，非洛地平能有效预防和降低高血压引起的脑卒及其它并发症的发生。作为选择性二氢吡啶类钙离子拮抗剂，非洛地平在临床使用过程中具有剂量小、血管选择性高、能显著降低血压及总外周血管阻力、增加冠状动脉血流量、不影响脂类和糖代谢、改善心功能和侧枝循环、无负性传导及负性肌力作用、有明显消退左心室肥大的作用，及降压平稳、维持时间长、耐受性好、毒副作用小等明显优点，已成为国内治疗高血压的支柱药物之一。该药的原研厂家为阿斯利康制药有限公司，已批准在中国上市销售，商品名：波依定。

非洛地平制剂存在两方面的问题：一是由于药物的水溶性差，溶出慢，生物利用度低，首过效应明显；二是由于非洛地平的半衰期短，速释制剂难以长时间维持有效的血药浓度，而现有的缓释制剂存在口服后难以迅速起效、释药不完全等问题，这也是国内仿制药普遍存在的缺陷。

如前所述，为解决非洛地平缓释制剂的生物利用度低、药物释放不完全、难以达到平稳控制血压的技术瓶颈，国内外诸多学者、研发机构、制药厂商等殚心竭虑、尝试各种处分及工艺的改进，归纳而言，主要包括如下三种方式：(1)在药物组方中直接加入阴离子表面活性剂类增溶剂，经制粒、混合、压片、包薄膜衣制得；(2)使用有效的非离子增溶剂与非洛地平制成溶液、混悬液、微乳或熔融后，在适宜的释放体系中粒化，制成缓释制剂；(3)采用适宜的溶剂(如无水乙醇溶液、或60％以上的乙醇水溶液等)，将非洛地平和黏合剂先溶解，再与骨架缓释材料和其他辅料润湿制粒，制成缓释制剂。上述三种方式，均可以达到提高和改善非洛地平在体内溶解度和释放度的目的，但方法一中阴离子表面活性剂类型溶剂的直接加入，导致了非洛地平制剂的氧化产物增加，并随时间变化氧化产物会持续增加，不利于制剂的质控，甚至严重时可能产生不良反应；方法二制成的制剂药物释放时会出现前期释放快、中后期释放慢甚至释放不完全的问题；方法三制成的制剂在一定程度上解决了前快后慢的问题，但并未解决非洛地平在水中溶解度低的问题，难以达到与原研制剂的溶出一致。

根据国务院发布的《国家药品安全“十二五”规划》及国家食品药品监督管理总局发布的《关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知》，要求今后国内仿制药的开发必须严格进行仿制药的质量一致性评价，即需要进行在四种溶出介质下的溶出曲线比较，以提高国内仿制药产品的质量水平。

因此，综上所述，如何提供一种与原研制剂溶出一致、生物利用度高、药物释放完全的产品，是目前国内仿制药商千方百计要解决的技术难题。

发明内容

本发明提供了一种非洛地平缓释片及其制备方法，缓释原理迥异于现有的非洛地平缓释片，溶出行为与原研制剂一致，并且充分释药，大幅提高生物利用度，解决了现有技术存在的上述缺陷。

本发明所采用的技术方案具体如下：

一种非洛地平缓释片，由缓释素片外包缓释层制得，缓释素片含有如下重量百分比的组分：非洛地平1～4％，增溶剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油占2～8％，填充剂63～72.5％，粘合剂1～5％，骨架缓释材料10～25％，吸收剂1～6％，润滑剂0.2～1.5％；缓释层含有如下重量百分比的组分：包衣材料为乙基纤维素，增重为缓释素片总重的6～12％；增塑剂，增重为包衣材料重量的0～20％；抗粘剂，增重为包衣材料重量的0～50％；着色剂，增重为包衣材料重量的0～10％。

优选的，增溶剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油，填充剂为预胶化淀粉、淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种；粘合剂为10％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液、7％羟丙甲纤维素的水溶液、7％羟丙甲纤维素的75％乙醇溶液、5％羟丙甲纤维素的75％乙醇溶液中的一种或几种；缓释骨架材料为羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素E50中的一种或几种；吸收剂为二氧化硅、β环糊精、白陶土的一种或几种；润滑剂为硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠中的一种或几种。