[发明专利]含酸的脂质制剂

说明书

本申请是申请号为200880112354.8的中国专利申请的分案申请，原申请是2008年08月22日提交的PCT国际申请PCT/GB2008/002857于2010年4月20日进入中国国家阶段的申请。

技术领域

本发明涉及用于控制释放肽活性剂(例如胰高血糖素样肽-1，GLP-1)和/或其类似物的原位形成组合物的制剂前体(预制剂)，以及利用所述制剂的治疗方法。具体而言，本发明涉及用于胃肠外施用的两亲性组分和至少一种GLP-1或类似活性剂的高载量预制剂，所述预制剂在暴露于水性流体(例如体液)后发生相变，从而形成控制释放基质。

背景技术

许多生物活性剂包括药物、营养物、维生素等都具有“功能窗”。也就是说具有一个浓度范围，在该范围内可观察到这些物质提供某些生物学作用。当身体适当部位中的浓度(例如局部或如血清浓度)降至某一水平以下时，所述物质就不再产生有益作用。类似地，一般而言存在浓度水平上限，在该水平以上增加浓度也不再产生进一步的益处。在一些情况下，使浓度增加至特定水平以上将导致不期望或甚至危险的作用。

一些生物活性剂具有长的生物半衰期和/或宽的功能窗，因此可间断性施用，从而在相当长的时间段(例如6小时至数天)内维持功能性生物学浓度。在另一些情况下，清除速率高和/或功能窗窄，因此使生物学浓度维持在该窗口内需要定期(或甚至连续)施用少量的剂量。当期望或必须以非口服途径施用(例如肠胃外施用)时，这可能尤其困难，因为自我施用可能很困难，因此造成不便和/或顺应性差，在这样的情况下，通过单次施用以在需要活性的整个期间提供治疗水平的活性剂会是有利的。

使用肽(包括蛋白质)治疗对象的多种疾病状态以及预防和改善其一般健康状况具有巨大的潜力。然而，由于生物利用度差(这是由于肽和蛋白质在生物流体中快速降解而引起的)，所施用的肽剂的性能通常受到限制。这使得所必须施用的剂量增加并且在许多情形下限制了有效施用途径。肽和蛋白质穿过生物膜的渗透性常常有限，这进一步加大了这些影响。

施用给哺乳动物体的肽和蛋白质(例如口服、肌肉内等)被机体内存在的多种蛋白水解酶和体系所降解。众所周知的肽酶活性部位包括胃(例如胃蛋白酶)和肠道(例如胰蛋白酶、糜蛋白酶等)，但是另一些肽酶(例如羧肽酶A、B和C)的活性部位遍及全身。口服施用后，胃肠降解减少了可能通过肠表面衬层吸收的肽或蛋白质的量，从而降低了其生物利用度。相似地，哺乳动物血流中的游离肽和蛋白质也受到酶促降解(例如通过血浆羧肽酶等)。

有许多基于肽的活性剂，其中一些在下文中进行讨论。在这些活性剂中，特别感兴趣的一种是GLP-1。

胰高血糖素样肽1(GLP-1)是高效的葡萄糖调节激素，其从肠L细胞释放进入循环以响应营养摄取以及神经和内分泌刺激。在结构上，GLP-1前体是一种分子量(MW)为4.2KDa的37个氨基酸的肽，具有不同物种间高度保守的序列。在所述前体的前六个氨基酸的翻译后切割后，产生了两种等效形式的GLP-1((7-37)和(7-36)酰胺)。GLP-1通过包括以下的行为来参与改变葡萄糖体内平衡：葡萄糖刺激胰岛素分泌和生物合成的增强，以及胰高血糖素分泌、胃排空和食物摄取的抑制。GLP-1刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放的能力是葡萄糖依赖性的；因此施用GLP-1造成血糖过低的风险很低。GLP-1在临床前糖尿病模型中还增加β细胞的量，其机理包括：刺激β细胞增殖和新生，以及抑制β细胞凋亡。在动物和人中的研究表明GLP-1还可在心血管系统中起到保护作用。