[发明专利]一种制备二芳基甲烷类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物的制备技术领域，具体涉及一种二芳基甲烷类化合物的催化制备方法。

背景技术

二芳基甲烷类化合物可用作聚合物和药品制备的中间体，作为重要的结构单元，广泛存在于药物分子和高分子中（参见：Lie?gault,B.;Renaud,J.L.;Bruneau,C.Chem.Soc.,Rev.,2008,37,290;Conn,M.M.;Rebek,J.Chem.Rev.,1997,97,1647）。二芳基甲烷类化合物在药物合成中，特别是抗变态药物合成中有广泛的应用。研究和开发二芳基甲烷类化合物的合成工艺，拓展其应用，不仅有重要的学术意义，更有重大的工业意义。

合成这类化合物的传统方法主要是钯系催化剂催化的亲电试剂和亲核试剂的交叉偶联反应，亲核试剂往往要用到一些金属有机试剂（如有机锌试剂，格氏试剂）。相比较钯的昂贵价格，价格低廉的镍系催化剂在工业化应用中是更具优势的。因此，开发镍系催化剂催化的二芳基甲烷类化合物的合成方法正受到越来越多的关注。这些方法主要分为两类，一类是苄基格氏试剂与芳基卤代烃的交叉偶联反应，如以镍碳体系为催化剂可以实现苄基格氏试剂与芳基氯代烃的交叉偶联而合成了二芳基甲烷类化合物（参见：Lipshutz,B.H.;Tomioka,T.;Blomgren,P.A.;Sclafani,J.A.Inorg.Chim.Acta,1999,296,164.）；另一类是芳基格氏试剂与苄基卤代烃的交叉偶联反应，如以二乙腈基二氯化镍和含氮双膦配体组成的催化体系可以催化苯基格氏试剂与苄基氯代烃的交叉偶联来制备二芳基甲烷类化合物（参见：Ghosh,R.;Sarkar,A.J.Org.Chem.,2010,75,8283）。以上两类反应都需要用到对空气和湿度敏感的格氏试剂，它们本身还具有一定的危险性，因此整个反应过程需要采取严格的安全控制措施，这将会增加工业化生产的操作难度，具有显而易见的局限性。

为了避免直接使用敏感的格氏试剂等金属有机试剂，人们最近开发了通过双亲电试剂的交叉偶联反应来合成二芳基甲烷类化合物的新方法。例如，在锌粉的存在下，由无水二氯化镍和丁烯酸乙酯组成的催化体系可以催化芳基碘代烃和苄溴的交叉偶联反应而合成了二芳基甲烷类化合物，其典型的反应条件为：锌粉用量为4-甲氧基碘苯的3倍，无水二氯化镍的用量为50mol%，丁烯酸乙酯的用量为90mol%，苄溴用量为4-甲氧基碘苯的2倍，在吡啶和乙腈混合溶剂中反应8小时，反应温度为25℃，产率为62%（参见：Yan,C.S.;Peng,Y.;XuX.B.;Wang,Y.W.Chem.Eur.J.,2012,18,6039）；这一合成方法的主要缺陷是只能以价格比较贵的芳基碘代烃为反应原料，并且催化剂和配体的用量都过大，目标产物得率偏低。比如由三水合二溴化镍、联吡啶与酞菁钴(II)组成的混合体系可以催化苄基甲磺酸酯与芳基卤代烃的交叉偶联而合成了二芳基甲烷类化合物，其典型的反应条件为：以芳基卤代烃的用量为基准，锌粉的用量为芳基卤代烃的2倍，三水合二溴化镍的用量为7mol%，联吡啶的用量为5mol%，酞菁钴(II)的用量为1mol%，以N，N’-二甲基乙酰胺为溶剂、N，N’-二异丙基乙胺为碱，首先通过苄甲醇与甲基磺酸酐的原位反应生成苄基甲磺酸酯，随后加入溴苯，反应24小时，产率为83%（参见：Ackerman,L.K.G.;Anka-Lufford,L.L.;NaodovicM.;Weix,D.J.Chem.Sci.,2015,6,1115）；该方法仍存在一些缺点：如需要引入共催化剂酞菁钴(II)来提高反应的选择性，镍催化剂用量仍待降低，所用芳基卤代烃主要为活性较高的芳基碘代烃与芳基溴代烃，不能以相对价廉易得、但活性偏低的芳基氯代烃为合成原料等。

现有的制备二芳基甲烷类化合物的方法存在反应条件苛刻、原料来源复杂不易得、催化体系复杂、催化剂用量大、需要使用过量配体，投料速度慢的特点，尤其还存在反应底物主要局限在芳基溴代烃或者芳基碘代烃。与芳基溴代烃或者芳基碘代烃相比，芳基氯代烃是具有明显的价格优势和多样性的，更具商业应用前景，但是现有制备方法对芳基氯代烃参与的交叉偶联反应无催化活性。此外，芳基氟代烃由于碳-氟键的惰性一般很少用于碳－碳键的构建，至今未见以芳基氟代烃为底物简单制备二芳基甲烷类化合物，若能以芳基氟代烃为反应底物对于开发高效镍系催化剂、探索氟代烃的转换和商业应用、拓展二芳基甲烷类化合物的种类有极大价值。