[发明专利]一种硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别涉及一种硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷(CAS:135046-48-9)，是氯吡格雷的硫酸盐，英文名ClopidogrelHydrogenSulfate，化学名为：(s)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐。硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板聚集剂。该产品由法国制药企业赛诺菲-安万特公司研制，并于1998年首次在英国和美国上市，硫酸氢氯吡格雷于2001年进入中国，临床上用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件，是临床口服抗凝血一线用药，其市场需求日益增长。目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品主要有赛诺菲-安万特公司的波立维(Plavix)和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉。

硫酸氢氯吡格雷的主流晶型有I型和II型两种，其中II型结晶为热力学稳定结晶，而I型结晶则为热力学不稳定结晶。

目前市售硫酸氢氯吡格雷制剂产品多采用I型结晶，而硫酸氢氯吡格雷I型结晶对于湿热不稳定，因此常规湿法制粒-压片的方法并不适用于硫酸氢氯吡格雷制剂中，目前常用干法制粒-压片的制剂工艺。而干法制粒工艺需要将有效成分混粉先压成大片后粉碎整粒再进行压片，使得一方面其工艺较为繁琐，另一方面干法制粒工艺产能也不足，采用此工艺无法满足日益增长的市场需求。

粉末直压工艺是制剂工艺中最方便、产能最高的方法，但是，由于硫酸氢氯吡格雷的常规粉体具有很强的静电效应，使得即便加入助流剂，其粉体性能仍无法满足粉末直压工艺要求，另外，常规的硫酸氢氯吡格雷粉体由于其粒径分布不均，粒径微小的粉末在工艺中易发生微小的吸潮，并在粉末直压过程中发生粘冲从而导致生产无法顺利进行。为了改善硫酸氢氯吡格雷I型结晶的粉体性质，技术人员多通过将其制备成球晶来解决。技术人员研究发现，当球形硫酸氢氯吡格雷D90在100～120μm之间且堆密度在0.75g/mL附近时，其粉体性质适合粉末直压工艺(堆密度的定义和测量方法参考欧洲药典Ph.Eur.Version8.02.9.34BulkdensityandTappeddensityofpowders)。

现有技术多采用混合溶剂体系制备球形硫酸氢氯吡格雷I型结晶。

中国专利CN201180072203.6公开了一种球形硫酸氢氯吡格雷I型结晶的制备方法，采用2-丁醇/环己烷体系制备得到粒径分布为：D10＝52.536μm，D50＝74.567μm，D90＝106.074μm的球形结晶，该结晶改善了硫酸氢氯吡格雷的流动性。但是，该工艺所用溶剂体系为2-丁醇-环己烷体系，其中环己烷属于相关法律法规(如《化学药物残留溶剂研究的指导原则》等)所列举的第二类溶剂，属于在药物制备过程中需要限制使用的溶剂，对应的，对其残留情况要求较为严格；而混合溶剂也给溶剂的回收利用带来不便。另外，该工艺的关键技术因素之一即为硫酸-环己烷溶液需要在冷却条件下缓慢加入溶剂体系中，使得该工艺变得复杂，而且环己烷与硫酸不互溶，如果分散不均匀可能会因为加入溶剂体系后局部硫酸浓度过高而导致产品颜色变深，影响产品质量；另外，该工艺所需时间较长，而过长的反应时间一方面存在转晶的风险，另一方面也会降低产品堆密度。

专利WO2011083955公开了一种硫酸氢氯吡格雷球晶的制备方法，其中实施例5采用溶剂体系为2-丁醇-水体系制备球晶，但是该工艺方法所用溶剂中，水的沸点较高，在后续需要较长时间、较高温度烘干；另外，水的存在也不利于目标晶型生成，该工艺的收率也仅为53％，生产工艺水平较低。该专利在对比实施例1还对溶剂体系中水的用量对产品形态的影响做了研究，结果表明当采用单一2-丁醇溶剂体系并不利于球形结晶的形成，其制备得到硫酸氢氯吡格雷的形态为杂乱无章的粉体(如专利附图Figure4所示)。

因此，寻找一种适合工业化生产的环境友好、成本低、收率高、所得产品性状符合粉末直压制剂工艺的硫酸氢氯吡格雷I型球晶制备方法仍然是现有技术未解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法，该方法采用单一的2-丁醇作为溶剂，通过控制加入硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种的量及粉体粒径，使得硫酸氢氯吡格雷以特定粒径范围的球形结晶稳定从溶液体系中析出，所得硫酸氢氯吡格雷球形结晶在溶剂残留、堆密度和流动性等方面均处于较优状态。

本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现。

一种硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法，所述方法包含如下步骤：