[发明专利]一种硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法

权利要求书

1.一种硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法，所述方法包含如下步骤：

(1)将氯吡格雷游离碱溶解在2-丁醇中，得到浓度为0.02～0.1g/mL的游离碱溶液，在0～35℃温度条件下，60min内加入0.5～2.0mol/L硫酸的2-丁醇溶液，加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8～1.1:1；

(2)保持步骤(1)温度范围，加入硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种后，保持温度搅拌4～8h；

(3)过滤、洗涤及干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶；

其特征在于所述步骤(2)中硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种的质量为氯吡格雷游离碱质量的0.1～3wt％，且所述硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种的2μm≤D50≤10μm。

2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法，所述方法包含如下步骤：

(1)将氯吡格雷盐加到有机溶剂中；

(2)用等当量的无机碱水溶液中和，分相后有机相用少量水洗涤，所得有机相加脱水剂除水；

(3)除水后的有机相减压浓缩得到氯吡格雷游离碱；

(4)将步骤(3)所得到的氯吡格雷游离碱溶解在2-丁醇中，得到浓度为0.02～0.1g/mL的游离碱溶液，在0～35℃温度条件下，60min内加入0.5～2.0mol/L硫酸的2-丁醇溶液，加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8～1.1:1；

(5)保持步骤(4)温度范围，加入硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种，保持温度搅拌4～8h；

(6)过滤、洗涤及干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶；

其特征在于所述步骤(5)中硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种的质量为氯吡格雷游离碱质量的0.1～3.0wt％，且所述硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种的2μm≤D50≤10μm。

3.根据权利要求2的硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法，其特征在于所述氯吡格雷盐为硫酸氢盐、樟脑磺酸盐、盐酸盐中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物；所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种以任意比例混合所得的混合物；所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物；所述脱水剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法，其特征在于所述硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种的5μm≤D50≤10μm。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法，其特征在于加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.95～1.05:1。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法，其特征在于加入0.5～2.0mol/L硫酸2-丁醇溶液所属步骤的温度为10～30℃。

7.根据权利要求1-6任意一项所述的硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法，其特征在于硫酸的2-丁醇溶液的浓度为0.6～1.0mol/L。

8.根据权利要求1-7任意一项所述的硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法，其特征在于所述游离碱溶液的浓度为0.040～0.065g/mL。

9.根据权利要求1-8任意一项所述的硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法，其特征在于所述氯吡格雷碱的纯度为95％以上。

10.一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物，采用粉末直压工艺制备得到，其特征在于所述药物组合物含有根据权利要求1-9任意一项所述方法制备得到的硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶。