[发明专利]靶向肿瘤新生血管的两亲性多糖衍生物载体及其药学组合物的制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种靶向肿瘤新生血管的两亲性多糖衍生物作为药物载体，本发明还涉及该载体的制备方法及其应用。

背景技术

恶性肿瘤是危害世界人类健康的重要疾病，尽管对肿瘤细胞生物学和遗传学的认识已深入到分子生物学水平，新的治疗理念、治疗方法不断涌现，但恶性肿瘤的整体治愈率依然较低。美国学者Judah Folkman报道肿瘤生长依赖于新生血管的形成，在肿瘤组织生长过程中，也往往会诱导新血管的生成，即从已有的血管基础上形成新的毛细血管的过程。研究表明肿瘤组织块的直径或厚度达到1～2mm³时，如没有丰富的血管提供充足能量，肿瘤组织将不再长大，甚至将发生退化。因此，肿瘤新生血管的形成对肿瘤的发生、发展和转移起着极其重要的作用，是肿瘤细胞营养、代谢、浸袭和转移的通道。通过抑制肿瘤新生血管形成或选择性的破坏肿瘤新生血管系统，从而阻止肿瘤的生长、转移，甚至导致肿瘤细胞的凋亡，可达到治疗肿瘤的目的。因此，肿瘤血管已成为抗肿瘤治疗的一个重要靶点。

目前，化学药物抑制肿瘤血管生成和破坏肿瘤血管系统的探索取得了令人鼓舞的进展，但仍有许多问题有待于解。首先，药物肿瘤血管靶向性不强，在作用于肿瘤血管的同时，也会对正常的组织和细胞产生作用，导致严重的副毒作用。其次，肿瘤血管内皮细胞药物摄取率低，不能在肿瘤血管局部维持有效的治疗浓度。因此，开展抗肿瘤药物和肿瘤新生血管抑制剂的主动靶向递送系统的研究，使药物选择性的作用于肿瘤血管而非正常的组织和细胞，且能高效进入肿瘤血管细胞内部，在细胞内维持较高的药物浓度，是目前药物递送系统领域研究的重点和热点之一。

主动靶向递送系统的研究是以分子生物学为基础，以肿瘤部位所具有的特异性(或相对特异性)的结构分子为作用靶点，使用特异性的抗体或配体与上述靶分子发生结合，达到导向治疗目的的一类肿瘤治疗策略。肿瘤血管靶向治疗的前提也需要在肿瘤新生血管内皮细胞表面存在特异性的分子作为治疗的靶标，而通过这些靶标，抑制肿瘤区域的血管生成或者破坏肿瘤新生血管，从而有效地阻止肿瘤的生长和转移。

肿瘤新生和边缘血管内皮细胞表面特异性高表达细胞粘附分子E-选择素，E-选择素不仅与肿瘤的发生、发展密切相关，其与高转移性肿瘤细胞表面SLEx/a配体的相互作用还直接介导了肿瘤细胞与血管内皮的识别和初始粘附，是肿瘤血源性转移的起始步骤。因此，以E-选 择素作为抗肿瘤新生血管的作用靶点，靶向肿瘤新生血管递送药物，同时阻断E-选择素/SLEx/a介导的粘附作用，为有效预防及抑制肿瘤侵袭转移、提高肿瘤药物疗效开辟新的途径。研究表明，以SLEx/a或E-选择素抗体修饰的递送系统，可显著抑制肿瘤血管生成、肿瘤细胞与内皮细胞的粘附及肿瘤侵袭转移。靶向E-选择素的功能性多肽Esbp(CDITWDQLWDLMK)是一个人工合成的13肽，其与E-选择素具有高度的亲和性，结合浓度低至nmol/L水平。因此，以靶向E-选择素的功能性多肽Esbp为配基修饰载体材料，可实现靶向肿瘤新生血管治疗、诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成的治疗目的。

天然多糖作为药用高分子材料具有优良的生物相容性、可降解性和高度的安全性。多糖结构中含有大量的活性基团，如羧基、氨基、羟基、醛基等，为多糖的化学修饰提供了反应位点。其中，疏水链段化学修饰的多糖具有两亲性，即在同一分子中具有亲水链段和疏水链段，能够在水中自组装形成内核疏水、外壳亲水的核壳型纳米粒。自组装纳米粒的优势在于：①具有较大的疏水内核，即较大的增溶空间，可以通过物理、化学以及静电作用等方式包裹药物，增加疏水性药物的溶解度，并且能够保持较高的载药量；②具有较低的临界聚集浓度，预示着血液的稀释作用不会对纳米粒的稳定性造成影响，纳米粒能以完整的结构在血液中循环，达到稳定转运的目的；③利用肿瘤特有的高通透性和高截留性(enhanced permeability and retention effect，EPR effect)，纳米级的粒子能穿透肿瘤部位的毛细血管壁进入肿瘤组织，又由于肿瘤组织的淋巴系统发育不完善，不能通过淋巴导管将胶束排出，造成胶束在肿瘤部位积蓄，从而达到治疗肿瘤的目的；④对纳米粒结构进行进一步修饰(如连接靶向配基)，针对肿瘤部位细胞表面特异的分子标记和肿瘤组织部位的微环境，实现药物特异性肿瘤靶向传递。