[发明专利]靶向肿瘤新生血管的两亲性多糖衍生物载体及其药学组合物的制备和应用

权利要求书

1.一种靶向肿瘤新生血管的两亲性多糖衍生物载体，其特征在于该载体是将多糖骨架与靶向E-选择素的功能性多肽通过二硫键偶联，使多糖具有两亲性，在水介质中负载抗肿瘤药物或肿瘤新生血管抑制剂后组装为靶向肿瘤新生血管的纳米粒；该纳米粒借助靶向E-选择素的功能性多肽与肿瘤新生血管表面E-选择素的高度亲和性，将药物主动靶向递送至肿瘤新生血管，其二硫键连接臂可被肿瘤新生血管内皮细胞内强还原性环境特异性降解，导致靶向E-选择素的功能性多肽与多糖分离，药物快速释放，作用于治疗靶点，可显著提高肿瘤新生血管部位游离药物浓度和增强抗肿瘤疗效；该载体结构如下列化学式所示：

其中：GLY为多糖分子，所述多糖分子GLY选自透明质酸、未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸、葡聚糖、真菌多糖、壳聚糖及其含有羧基、氨基或羟基的衍生物；

n为连接臂所含亚烷基个数，所述亚烷基个数n为2～10的整数；

Pep为靶向E-选择素的功能性多肽，所述靶向E-选择素的功能性多肽选自Esbp多肽，其多肽序列为CDITWDQLWDLMK；

R为多糖分子上靶向E-选择素的功能性多肽取代的个数，所述靶向E-选择素的功能性多肽取代的个数R为2～100的整数；

所述连接臂一端的反应基团为氨基或羧基，另一端反应基团为巯基；

所述多糖与连接臂通过酰胺键或酯键相连，所述靶向E-选择素的功能性多肽与连接臂通过二硫键相连。

2.权利要求1所述的靶向肿瘤新生血管的两亲性多糖衍生物载体，多糖分子与靶向E-选择素的功能性多肽偶联的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

(1)将含羧基的多糖或含有羧基的多糖衍生物溶于反应溶剂中，采用两端含有氨基和巯基的连接臂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)或EDC和羟基琥珀酰亚胺(NHS)或EDC和1-羟基苯并三唑(HOBt)为活化剂进行缩合反应，多糖与连接臂的末端氨基反应得到中间体；将中间体和靶向E-选择素的功能性多肽溶于反应溶剂中，以氧化剂催化，中间体连接臂上的巯基与靶向E-选择素的功能性多肽上巯基生成二硫键，即得靶向肿瘤新生血管的两亲性多糖衍生物载体；

或(2)将含氨基的多糖或含有氨基的多糖衍生物溶于反应溶剂中，采用两端含有羧基和巯基的连接臂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)或EDC和羟基琥珀酰亚胺(NHS)或EDC和1-羟基苯并三唑(HOBt)为活化剂进行缩合反应，多糖与连接臂末端的羧基反应得到中间体；将中间体和靶向E-选择素的功能性多肽溶于反应溶剂中，以氧化剂催化，中间体连接臂上的巯基与靶向E-选择素的功能性多肽上巯基生成二硫键，即得靶向肿瘤新生血管的两亲性多糖衍生物载体；

或(3)将含羟基的多糖或含有羟基的多糖衍生物溶于反应溶剂中，采用两端含有羧基和巯基的连接臂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)或EDC和羟基琥珀酰亚胺(NHS)或EDC和1-羟基苯并三唑(HOBt)为活化剂进行缩合反应，多糖与连接臂末端的羧基反应得到中间体；将中间体和靶向E-选择素的功能性多肽溶于反应溶剂中，以氧化剂催化，中间体连接臂上的巯基与靶向E-选择素的功能性多肽上巯基生成二硫键，即得靶向肿瘤新生血管的两亲性多糖衍生物载体。

3.权利要求2所述的靶向肿瘤新生血管的两亲性多糖衍生物载体，多糖分子与靶向E-选择素的功能性多肽偶联的制备方法，其特征在于所述反应溶剂为水、甲醇、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲酰胺、水与甲醇的混合溶剂、水与N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂、水与甲酰胺的混合溶剂或N，N-二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂或N，N-二甲基甲酰胺与乙腈的混合溶剂或N，N-二甲基甲酰胺与二氯甲烷的混合溶剂。

4.权利要求1所述的靶向肿瘤新生血管的两亲性多糖衍生物载体的应用，用于制备血管内注射、肌肉注射、口服或外用的抗肿瘤药物或肿瘤新生血管抑制剂的载药载体。