[发明专利]一种多肽嵌段聚合物及其制备方法、用途

说明书

技术领域

本发明属于高分子化学与生物医学工程技术领域，具体涉及一种多肽嵌段聚合物及其制备方法、用途。

背景技术

恶性肿瘤已成为威胁人类身体健康的重大疾病，化学药物治疗和基因治疗是临床上的两种主要治疗手段，但化学药物治疗中抗肿瘤药物的应用同时有很多缺陷：多数具有很大的毒性，缺乏特异性，在杀死肿瘤细胞的同时，会杀伤大量的正常细胞；而基因治疗中基因药物的非特异性的细胞吸收、容易被体内活性物质吸附、容易被巨噬细胞吞噬和生物酶分解等体内应用时的不稳定性，也影响了其应用。化学药物治疗和基因治疗两种最有前景的癌症治疗方法，都需要用载体高效安全地输送到肿瘤细胞。因此，设计和开发出安全有效的运输方式，具有重要的现实意义与广泛的应用前景。聚合物纳米载体被认为是最有应用前景的用于癌症治疗的运输方式

聚合物纳米载体是将纳米技术与纳米材料应用于药学领域产生的，是纳米医学新领域，近年来发展十分迅速。这些纳米载体材料具有调节药物在机体内分布和代谢的功能，在不损害机体健康组织的情况下，选择性地抑制和杀死癌变组织及细胞。聚合物纳米载体被认为在解决基因和化学治疗的困难中起到了重要的作用而成为研究热点。聚合物纳米载体因其具有高的载药能力、长的体内循环时间、低的自身毒性等优点，引起越来越多的关注和应用。

作为输送抗癌药物和基因药物的聚合物载体，智能性地控制释放是提高药物疗效的一个关键因素。将药物智能输送到病变组织和细胞后，只有药物快速释放，达到一定的药物浓度才能获得很好的治疗效果。目前纳米药物载体研究面临的两大难题：一是载药纳米粒子在运输过程中的药物渗漏，会影响疗效并产生毒副作用；二是载药纳米粒子在进入病变部位细胞之后，药物释放变得过于缓慢，不仅难以杀死细胞，而且还会诱导细胞产生耐药性。为解决这两个难题，必须设计并合成新型的聚合物药物体系，并发展有效控制药物释放方法，从而改善药物释放性能，提高药物的生物利用率。刺激敏感型聚合物纳米载体，因其能有效进行药物的控制释放，近年来逐渐引起人们的广泛关注。在众多的刺激敏感型聚合物纳米载体，研究最多的是具有pH敏感型聚合物纳米载体。

化疗过程中，肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药性是化疗失败或效果不佳的重要原因。造成肿瘤细胞产生多药耐药性的原因与抗细胞凋亡基因和药物流出基因两类耐药基因的表达上调有关，导致通过化疗诱导肿瘤细胞凋亡的作用大大降低。通过siRNA可以高效沉默细胞抗凋亡基因的表达，使细胞对放疗的敏感性显著提高。抑制肿瘤抗药性成为提高肿瘤化疗效果的关键，通过RNA干扰技术抑制癌细胞耐药基因的表达，有望解决肿瘤耐药性的难题。小分子抗癌药物和核酸药物联合治疗是改善治疗效果的有效途径。

抗癌药物和基因药物的联合治疗可以提高肿瘤组织的治疗效果，增强抗肿瘤效应；同时可降低化疗药物对正常组织器官的毒性作用，增加药物的靶向性；两者联用还有助于防止和推迟耐药性的产生，两种给药方式的优势互补，可以起到协同的肿瘤治疗效果，同时也为肿瘤的治疗提供了较为崭新的思路与方法，也为肿瘤的临床治疗提供了科学的理论基础。目前现有技术中缺乏能同时实现化疗、基因治疗和精确定位的多功能纳米载体。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有肿瘤化学药物和基因药物治疗所用的靶向药物载体的研究缺陷，提供一种多肽嵌段聚合物，同时提供其制备方法和用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种多肽嵌段聚合物，分子式为：PLAsp(DIP)_n-b-PLLys_m，结构式为：

其中，m、n为正整数，且m∶n＝1∶5。

制备方法，包括以下步骤：

S1.合成N-ε-苄氧羰基赖氨酸苄酯：以赖氨酸/赖氨酸盐酸盐和氯甲酸苄酯为原料，硫酸铜为催化剂，NaOH溶液和/或NaHCO₃溶液为溶剂，于-4～4℃反应；反应结束后，后处理得N-ε-苄氧羰基赖氨酸苄酯；

S2.合成N-ε-苄氧羰基赖氨酸酸酐CBLLys-NCA：以N-ε-苄氧羰基赖氨酸苄酯和三光气为原料，乙酸乙酯为溶剂，回流反应；反应结束后，后处理得N-ε-苄氧羰基赖氨酸酸酐CBLLys-NCA；

S3.合成β-天冬氨酸苄酯：以天冬氨酸和苯甲醇为原料，无水乙醚为溶剂，浓硫酸为催化剂，室温反应；反应结束后，后处理得β-天冬氨酸苄酯；

S4.合成β-天冬氨酸酸酐BLAsp-NCA：以β-天冬氨酸苄酯和三光气为原料，乙酸乙酯为溶剂，回流反应；反应结束后，后处理得β-天冬氨酸酸酐BLAsp-NCA；