[发明专利]HEDGEHOG抑制剂治疗的生物标志物

说明书

技术领域

本发明涉及个性化治疗的方法。

发明背景

已知HEDGEHOG信号转导调节广泛的生物学过程，如细胞增殖、分化和采用组织特异及剂量依赖性方式的器官形成。通常，HEDGEHOG信号转导在细胞增殖、分化和胚胎模式形成期间严格受控。然而，HEDGEHOG信号通路的异常活性(其归因于，例如，组成型激活所述通路的突变)可产生病理学后果。举例来说，Patched的功能丧失型突变在Gorlin综合征(有高皮肤和脑癌风险的遗传性综合症，也称为基底细胞痣综合征(BCNS))中发现；Smo和GIi的功能获得型突变与基底细胞癌和成胶质细胞瘤相关联。基底细胞癌(BCC)是最常见的皮肤癌形式，在美国每年影响超过90,000人。

发现Hedgehog的组成型激活在BCC、成神经管细胞瘤(最常见的儿童脑瘤)、横纹肌肉瘤、胰腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌和乳腺癌中促进肿瘤发生。除了在肿瘤发生中的作用，HEDGEHOG信号转导还参与前列腺癌转移。HEDGEHOG信号转导可涉及许多其他肿瘤类型且预期持续发现所述关联；这是全世界许多癌症中心主动研究的领域。

发明内容

本发明基于以下发现：特定生物标志物能用于选择可能响应HEDGEHOG信号转导抑制剂治疗的患癌个体。特别发现与对照相比，获自患癌个体的样品中表1所列生物标志物的表达水平如表1所列生物标志物的mRNA表达水平和/或表1所列生物标志物编码的蛋白产物量出现增加或减少能用于预测所述个体是否响应HEDGEHOG信号通路抑制剂的治疗。

一方面，本发明包括为进行HEDGEHOG信号转导抑制剂治疗来选择患癌受试者的方法，所述方法包括测定获自该受试者的生物样品中表1所列至少一种生物标志物，如SHROOM 2或SPHK1的表达水平，从而预测响应HEDGEHOG信号转导抑制剂的可能性增加。在一个实施方式中，本发明包括选择表1中的至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个或至少8个生物标志物。本发明方法中，所述HEDGEHOG信号转导抑制剂是环巴胺、蒜藜芦碱、GANT61、purmorphamine(2,6,9-三取代嘌呤化合物)、SAG、SANT-2、番茄碱、花姜酮、GDC-0449；XL139、IPI926、IPI609(IPI269609)或BMS-833923/XL139、或其衍生物。在一个实施方式中，所述HEDGEHOG信号转导抑制剂是甲基-4'-三氟甲氧基-联苯-3-羧酸[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物I)或2-[(R)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡嗪-5'-基]-丙-2-醇化合物II。本发明方法中，所述癌症可以是BCC、慢性髓性白血病(CML)、骨肉瘤、软组织肉瘤、成神经管细胞瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、Gorlin综合征、胃食管癌、骨髓增生性瘤和急性白血病或乳腺癌。在一个实施方式中，所述生物样品是肿瘤样品，如新鲜冷冻样品或福尔马林固定石蜡包埋组织样品。

另一方面，本发明包括为进行HEDGEHOG信号转导抑制剂治疗来选择患肿瘤受试者的方法，所述方法包括测定获自患成神经管细胞瘤受试者的生物样品中表1所列至少一种生物标志物的表达水平，从而预测响应甲基-4'-三氟甲氧基-联苯-3-羧酸[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的可能性增加。

用本发明方法的表达水平可以包括测定mRNA的表达水平或测定蛋白水平。

另一方面，本发明包括为进行HEDGEHOG信号转导抑制剂治疗来选择患癌受试者的方法，所述方法包括测定获自该患癌受试者的生物样品中表1所列HEDGEHOG信号转导生物标志物的表达水平；测定表2所列一种或多种参照/标准化基因的mRNA水平；和根据所述参照基因标准化HEDGEHOG信号转导生物标志物的表达水平。

另一方面，本发明包括用于确定肿瘤是否响应HEDGEHOG信号转导抑制剂治疗的药盒，所述药盒包含提供一种或多种探针或引物以检测表1所列至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个或至少8个生物标志物的表达水平。本发明的药盒包括测定表1所列一个或多个生物标志物水平的多种试剂，还可选包括测定表2所列一个或多个生物标志物表达水平的试剂和使用说明书。