[发明专利]HEDGEHOG抑制剂治疗的生物标志物

权利要求书

1.一种分析癌症受试者的生物样品的方法，所述方法包括测定取自所述受试者的生物样品中生物标志物GLI-1、OTX-2、SHROOM2、PDLIM3、和SPHK1的表达水平，其中所述生物标志物相较对照的表达水平提供所述受试者是否具有增加的响应甲基-4'-三氟甲氧基-联苯-3-羧酸[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或2-[(R)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡嗪-5'-基]-丙-2-醇的可能性的诊断指示物。

2.一种为进行Hedgehog信号转导抑制剂治疗来选择患癌受试者的方法，所述方法包括测定获自所述受试者的生物样品中至少3个选自由以下组成的组的生物标志物的表达水平：GLI-1、OTX-2、SHROOM2、PDLIM3、SPHK1、SFRP1、APBA2和SPATA20，从而预测响应Hedgehog信号转导抑制剂治疗的增加的可能性。

3.如权利要求2所述的方法，所述方法包括测定至少4个生物标志物的水平。

4.如权利要求2所述的方法，所述方法包括测定至少5个生物标志物的水平。

5.一种为进行甲基-4'-三氟甲氧基-联苯-3-羧酸[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或2-[(R)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡嗪-5'-基]-丙-2-醇治疗来选择患癌受试者的方法，所述方法包括测定获自所述受试者的生物样品中SHROOM2的水平，从而预测响应甲基-4'-三氟甲氧基-联苯-3-羧酸[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或2-[(R)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡嗪-5'-基]-丙-2-醇的增加的可能性。

6.一种为进行甲基-4'-三氟甲氧基-联苯-3-羧酸[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或2-[(R)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡嗪-5'-基]-丙-2-醇治疗来选择患癌受试者的方法，所述方法包括测定获自所述受试者的生物样品中SPHK1的水平，从而预测响应甲基-4'-三氟甲氧基-联苯-3-羧酸[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或2-[(R)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡嗪-5'-基]-丙-2-醇的增加的可能性。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述hedgehog信号转导抑制剂是甲基-4'-三氟甲氧基-联苯-3-羧酸[6-(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或2-[(R)-4-(6-苄基-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡嗪-5'-基]-丙-2-醇。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述测定是mRNA的表达水平。

9.一种药盒，所述药盒包括测定样品中权利要求1或2所列生物标志物表达水平的多种试剂和使用说明书。

10.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括根据患者具有上升水平的生物标志物GLI-1、SHROOM2、PDLIM3和SPHK1表达以及减少水平的生物标志物OTX-2表达，向所述患者选择性给予Hedgehog信号转导抑制剂。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，测定所述患者样品的所述生物标志物表达且所述样品是福尔马林固定、石蜡包埋的组织(FFPE)。

12.如权利要求1-8和10-11所述的方法，其特征在于，所述癌症是BCC、成神经管细胞瘤、横纹肌肉瘤、CML、骨肉瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、Gorlin综合征或乳腺癌。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述癌症是成神经管细胞瘤。