[发明专利]优选含有泊沙康唑和HPMCAS的固体分散体形式的口服药物组合物

说明书

本申请是申请日2009年4月15日、申请号200980122487.8、发明名称“优选含有泊沙康唑和HPMCAS的固体分散体形式的口服药物组合物”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本申请公开了包含泊沙康唑的新型固体组合物和包含其的药物制剂。

背景技术

这部分中或本申请的任何部分中的任何公开文献的标识并非承认此类公开文献是本发明的现有技术。

泊沙康唑是具有抗真菌性质的唑类化合物。例如在美国专利No. 5,703,079（1997年12月30日颁发）和相关专利5,661,151（1997年8月26日颁发）（两者均颁发给Saksena等人）中描述了该化合物及其合成。在2005年10月25日颁发给Andrews等人的美国专利No. 6,958,337中描述了泊沙康唑的稳定结晶形式和制备该结晶形式的方法。在2002年4月1日提交和2003年3月20日公开的公开美国专利申请No. 2003/0055067中描述了包含这种结晶形式的悬浮液的药物制剂（可作为Noxafil?购得）及其制备方法。

含结晶形式的泊沙康唑（40毫克/毫升）的悬浮液尤其在美国和欧洲已作为Noxafil?被批准用于口服治疗侵入性真菌感染，例如治疗oropharangyl念珠菌病，包括耐受其它唑类抗真菌剂治疗的感染，和用作预防性治疗以预防由于严重免疫缺失而非常可能发生这些感染的患者，如具有移植物抗宿主病（GVHD）的造血干细胞移植（HSCT）受体或具有来自化疗的长期嗜中性白血球减少症的血液恶性肿瘤患者中的真菌感染。Noxafil?被要求随食物，优选高脂膳食（或在不能承受摄食的严重嗜中性白血球减少症患者中，在给予营养补充剂后）口服给药以确保实现泊沙康唑的充足血浆浓度。如PDR中所报道，Noxafil?随高脂膳食给予患者使得药物血浆浓度与向禁食患者（在本文中也称作“禁食状态”）给予等量Noxafil?后观察到的浓度相比提高4X，并使与营养补充剂一起给予患者时的血浆浓度与向禁食患者给予Noxafil?后观察到的浓度相比提高3X。伴随膳食或营养补充剂的泊沙康唑制剂给药在本文中也统称为在“进食状态”下给药。

适用于制备口服固体剂型的包含泊沙康唑的固体组合物的供给迄今受制于泊沙康唑游离碱化合物的差可溶性和弱碱性。泊沙康唑在低pH下可溶。例如，在胃的环境中（大约pH 1），泊沙康唑游离碱具有大约0.8毫克/毫升的溶解度。但是，当溶解在胃液中的泊沙康唑到达肠环境（通常酸性小于大约pH 6.4）时，显著量的已溶解的泊沙康唑沉淀，从而阻碍肠中的吸收。已经确定，在pH为大约pH 6.4或更碱性的环境中，泊沙康唑游离碱的溶解度小于大约1微克/毫升。

已经研究羟丙基甲基纤维素-衍生物聚合物(HPMC-衍生物聚合物)作为用在制剂（其中活性药物成分（API）在肠中吸收但在肠环境中难溶或略溶）中时提供产生改进的生物利用率的组合物的手段。2007年6月26日授予Crew等人的美国专利No. 7,235,260（’260专利）描述了羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素-衍生物聚合物中的糖原磷酸化酶抑制剂。通过含有溶解在共用溶剂中的磷酸化酶抑制剂和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMC-AS）的溶液的喷雾干燥制备’260专利中描述的组合物。2005年4月19日授予Hayes等人的美国专利No. 6,881,745（’745专利）大致描述了包含唑类抗真菌化合物和聚合物的组合物。通过将该唑类化合物和聚合物溶解在共用溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮或其中两种或更多种的混合物中并通过使用常规喷雾干燥设备将该溶液喷雾干燥来形成固体颗粒组合物，制备所述组合物。’745专利中所述的含唑类的组合物的实例是通过含有活性药物成分（API）和聚合物的溶液的喷雾干燥制成的含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMC邻苯二甲酸酯）聚合物衍生物的伊曲康唑。这些组合物据报道表现出伊曲康唑生物利用率的改进和消除与伊曲康唑的给药联系在一起的食物效应。

发明内容

最好有以较低的患者间生物利用率差异向患者群提供泊沙康唑的口服给药制剂，由此在被给予该制剂的患者群中提供一致的PK参数，例如在被给予固定量的制剂的患者群中较窄的C_max和AUC值的观察范围。此外，最好有提供比现有制剂可实现的高的泊沙康唑生物利用率的口服给药制剂，由此产生由获自被给予给定量泊沙康唑的患者的血液测得的更高血浆浓度（在本文中为方便起见也被称作“血浆浓度”）。此外，最好有在给予禁食状态患者时提供可接受的泊沙康唑血浆浓度的口服给药制剂。